Antibiotique

Un antibiotique^[1] (du grec anti : « contre », et bios : « la vie ») est une molécule qui détruit ou bloque la croissance des bactéries. Dans le premier cas, on parle d'antibiotique bactéricide et dans le second cas d'antibiotique bactériostatique. Un même antibiotique peut être bactériostatique à faible dose et bactéricide à dose plus élevée.

Un grand nombre d'antibiotiques sont des molécules naturelles, fabriquées par des micro-organismes, des champignons ou d'autres bactéries. Ces derniers les produisent pour éliminer les bactéries concurrentes avec lesquelles ils sont en compétition dans leur biotope. Les antibiotiques agissent de manière spécifique sur les bactéries, en bloquant une étape essentielle de leur développement : synthèse de leur paroi, de l'ADN, des protéines, production d'énergie... Ce blocage se produit lorsque l'antibiotique se fixe sur sa cible, une molécule de la bactérie qui participe à l'un de ces processus métaboliques essentiels. Cette interaction entre l'antibiotique et sa cible est très sélective, spécifique des bactéries et ces composés ne sont en général pas actifs ni sur les champignons ni sur les virus. Il existe aussi d'autres molécules actives sur ces autres types d'agents infectieux que l'on 'appelle des antifongiques ou des antiviraux et qui sont distincts des antibiotiques.

Paradoxalement, tout en diminuant dans un premier temps très fortement le risque infectieux, l'usage généralisé, voire abusif de certains antibiotiques, y compris en traitement préventif, curatif ou en complément alimentaire dans l'alimentation animale, dans les piscicultures, en médecine vétérinaire ou encore comme pesticides pour le traitement des végétaux (contre le feu bactérien par exemple) a conduit au développement de population de microbes antibiorésistants et à une augmentation du risque nosocomial, et semble-t-il, à une augmentation significative du risque de contracter certains cancers ^[2].

Sommaire 1 Généralités 1.1 Historique et importance de la découverte 1.1.1 Origine de la dénomination « antibiotique » 1.1.2 Différence avec les antiseptiques... 1.1.3 L’invention des antibiotiques et de leurs usages 1.2 Choix de l'antibiotique à utiliser 1.3 Les paramètres d'activité d'un antibiotique 1.4 Les familles d’antibiotiques 1.5 Des médicaments, mais pas seulement 2 Le mode d’action des antibiotiques 2.1 Action sur la paroi bactérienne 2.2 Action sur la membrane des cellules 2.3 Action sur l’ADN 2.4 Action sur le ribosome bactérien 3 Les résistances aux antibiotiques 3.1 Résistance naturelle 3.2 Résistance acquise 3.2.1 Chromosomique 3.2.2 Plasmidique 3.2.3 Résistances acquises courantes 3.3 Modalité de résistance chez la bactérie 3.4 Effet induit par les antibiotiques à large spectre 4 La surconsommation : un problème de santé publique 4.1 En médecine humaine 4.2 En médecine vétérinaire 5 Formulation / Cheval de Troie 6 Actualités 7 Notes et références 8 Liens internes 9 Liens externes

Généralités

Historique et importance de la découverte

Depuis l'antiquité on a pu recourir empiriquement à des moisissures se développant sur le pain, le soja... pour soigner des infections; c'est cependant après l'adoption de la théorie des germes, puis sous l'impulsion de la théorie de l'évolution^[3], que commence véritablement l'histoire de ce qui allait s'appeler les antibiotiques^[4] : les micro-organismes ayant été identifiés comme causes de maladies, les scientifiques se mirent à chercher des substances qui pourraient en inhiber, partiellement ou totalement, le développement. La diffusion des antibiotiques à partir de la fin des années 1940 eut un impact considérable sur la santé des populations, la pratique médicale et la recherche scientifique. Leur utilisation en médecine vétérinaire ainsi qu'en agriculture conduisirent à des changements également conséquents.

Origine de la dénomination « antibiotique »

Si le terme d’antibiose fut proposé en 1889 par Paul Vuillemin, en opposition au phénomène de symbiose, pour décrire le phénomène d’antagonisme entre deux espèces microbiennes, la paternité du terme antibiotique (sous forme adjective ou substantive) est discutée : certains en créditent René Dubos (dès 1940) ^[5], d’autres Selman A. Waksman (en 1941, suite à sa découverte de la streptomycine qualifiée par lui de « médicament antibiotique » ; voire dès 1932^[6])

Waksman proposa en 1947 les définitions suivantes afin de diminuer les ambiguïtés sur le sens du terme antibiotique :

• antibiotique : « inhibition de la croissance ou des activités métaboliques de bactéries ou d’autres micro-organismes par une substance chimique d’origine microbienne »
• une substance antibiotique biochimique ou un antibiotique biochimique : « une substance chimique d’origine microbienne, possédant des propriétés antibiotiques » ^[7], définition qui exclut les antibiotiques chimiques contenant de métaux lourds toxiques (ex : mercurescéine en solution aqueuse du mercurochrome, ou autres organomercuriels tels que dans l'ancienne formule du mercryl, ou calomel (chlorure mercureux), de moins en moins utilisés en raison de la toxicité durable de certains de leurs composants et de leur caractère sensibilisant (Le Mercurochromet, la Mercurescéine sodiquet, le Mercryl laurylé ou mercurobutol, le Merfènet teinture composé de borate de phénylmercure), le Merseptyl ou le thiomersal (= mercurothiolate de sodium) se sont avérés sensibilisants et facteurs de dermatoses ^[8]

L’apparition d'antibiotique de synthèse mena à une nouvelle définition énoncée en 1957 par Turpin et Velu :

« Tout composé chimique, élaboré par un organisme vivant ou produit par synthèse, à coefficient chimiothérapeutique élevé dont l’activité thérapeutique se manifeste à très faible dose, d’une manière spécifique, par l’inhibition de certains processus vitaux, à l’égard des virus, des micro-organismes ou même de certaines cellules des êtres pluricellulaires » ^[9]

On relèvera dans cette définition la mention d’usages à destination non seulement de bactéries, mais aussi de virus, et même d’êtres pluricellulaires qui pourrait surprendre tant les récentes campagnes à destination du public — du moins en France — ont rappelé la destination exclusivement antibactérienne des antibiotiques. De nos jours plusieurs définitions coexistent, elles différent par la présence ou non des concepts de toxicité sélective, d’origine bactérienne et de limitation de cible aux seules bactéries.

De manière simplifiée un antibiotique sera « une substance chimique organique d’origine naturelle ou synthétique inhibant ou tuant les bactéries pathogènes à faible concentration et possédant une toxicité sélective » d’un point de vue médical ou sera synonyme de substance anti-bactérienne pour la plupart des microbiologistes ou chimistes^[10].

En médecine humaine, il est possible de voir la dénomination « antibiotiques anti-fongiques » pour des classes pharmaceutiques ayant un spectre d'action large comprenant bactéries et champignons.

Différence avec les antiseptiques...

Les antiseptiques ne sont pas des antibiotiques. Leur fonction est de tuer un maximum de germes (bactéries, champignons, virus), leur mode d'action n'est pas spécifique, ils ne s'utilisent que localement en application externe et mal employés (trop concentrés par exemple) ils peuvent provoquer des lésions et/ou retarder la cicatrisation.

L’invention des antibiotiques et de leurs usages

Certaines observations, fortuites ou provoquées, incitèrent différents scientifiques à identifier des bactéries inoffensives qui pourraient s’opposer au développement de bactéries pathogènes. En 1877 déjà, Pasteur et Jules Joubert observèrent que l’injection à des rats d’une solution contenant de l’anthrax ainsi que diverses bactéries du sol ne conduisait pas les rats à développer la maladie du charbon. Par ce travail, Pasteur apporta la première description claire et univoque de l’antagonisme microbien que d’autres avaient pu indiquer avant lui. En outre, il entrevit les possibilités thérapeutiques de ce phénomène^[11] J.-A. Auzias-Turenne, mort en 1870, avait déjà prôné l’utilisation des antagonismes microbiens à des fins thérapeutiques. Ses idées à ce sujet se trouvent dans son ouvrage posthume La syphilisation ^[12].En 1885, Arnaldo Cantani traita des cas de tuberculose pulmonaire par des pulvérisations de Bacterium termo dans les poumons^[13]. En 1887, Rudolf Emmerich montra quant à lui que des animaux auxquels on avait préalablement injecté le streptocoque ne développaient pas le choléra.En 1888 Victor Babeş montre que certaines bactéries saprophytes inhibent le développement de Mycobacterium tuberculosis^[14]. En 1889, Bouchard montra que l’injection de Pseudomonas aeruginosa prévenait le développement de l’anthrax chez les rats^[15].

C’est en 1888 qu’une substance antibactérienne fut extraite de Bacillus pyocyaneus par E. von Freudenreich. En 1889, Rudolf Emmerich et Oscar Löw effectuent des essais cliniques sur une substance antibiotique, la pyocyanase produite par Bacillus pyocyaneus une bactérie appelée aujourd’hui Pseudomonas aeruginosa^[16]. Instable et toxique, le médicament fut abandonné (mais connut quelques applications sous forme de pommade pour les dermatoses) ^[17].

Plusieurs centaines d’exemples d’antagonisme microbien furent ainsi mis en évidence sans avoir de suite pratique^[18]. Cela est en partie dû à l’attention accordée alors à une autre voie de recherche, chimiothérapique, suite à la découverte de l’arsphénamine (Salvarsan). Par ailleurs l’utilisation thérapeutique des bactériophages, récemment découverts, semblait également à l’époque une voie prometteuse.

Le premier antibiotique identifié fut la pénicilline. Si dès la fin du XIX^e siècle Ernest Duchesne découvrit les propriétés curatives de Penicillium glaucum, la découverte de la pénicilline est à mettre au crédit de Sir Alexander Fleming qui s’aperçut en 1928 que certaines de ses cultures bactériennes dans des boîtes oubliées avaient été contaminées par les expériences de son voisin de paillasse étudiant le champignon Penicillium notatum. Mais l’importance de cette découverte, ses implications et ses utilisations médicales ne furent comprises et élaborées qu’après sa redécouverte, entre les deux grandes guerres notamment suite aux travaux de Howard Walter Florey, Ernst Chain, et Norman Heatley en 1939.

En 1932, Gerhard Domagk met au point chez Bayer AG le Prontosil, un sulfamidé, le premier antibiotique de synthèse. C’est toutefois la découverte subséquente, à l'Institut Pasteur, dans le laboratoire de chimie thérapeutique dirigé par Ernest Fourneau, des propriétés antibiotiques du sulfanilamide, agent actif du Prontosil, c'est toutefois cette découverte publiée en 1935 par Jacques et Thérèse Tréfouel, Federico Nitti et Daniel Bovet qui ouvrira effectivement la voie à la sulfamidothérapie^[19].

René Dubos isole en 1939 la tyrothricine (un mélange de tyrocidine et de gramicidine) à partir du Bacillus brevis dont il avait observé l’action antibactérienne. L’importance de cette découverte ne fut pas tant d’ordre thérapeutique que théorique : si la gramicidine fut effectivement le premier antibiotique commercialisé, son utilisation fut limitée à une application locale — en topique — ; toxique en intraveineuse, la gramicidine s’avéra par contre très efficace pendant le second conflit mondial pour guérir les blessures et les ulcères. Comme Howard Florey lui-même devait le rappeler plus tard, la découverte de la gramicidine fut une étape déterminante en cela qu’elle encouragea les recherches autour des applications thérapeutiques de la pénicilline qui avaient souffert jusque là de plusieurs déconvenues^[20].

En 1944, Selman A. Waksman, Albert Schatz et E. Bugie découvrent la streptomycine, le premier antibiotique ayant un effet sur le bacille de Koch, rendant ainsi possible le traitement de la tuberculose.

En 1952, commercialisation sous la marque Ilosone de l’érythromycine nouvellement isolée par J. M. McGuire, de la firme Eli Lilly.

En 1956 est découverte la vancomycine. Suivent alors le développement des quinolones à partir de 1962 puis plus tard des fluoroquinolones dans les années 1980.

À partir de 2000, la Linezolide (approuvée par la FDA le 18 avril 2000) est mise sur le marché américain.

Le premier antibiotique (de synthèse) a ouvert une voie nouvelle dans la lutte contre de nombreuses maladies qui étaient considérées comme incurables auparavant. Les antibiotiques ont augmenté l’espérance de vie d’environ 15 ans, à ceux qui y ont accès. Comparativement, un médicament qui guérirait 100 % des cancers n’augmenterait l’espérance de vie que de 5 ans ^{[réf. nécessaire]}.

Choix de l'antibiotique à utiliser

Le choix de l'antibiotique dépend du germe responsable, de la localisation de l’infection et du terrain (insuffisance rénale ou hépatique, notion d’allergie...). Il peut être orienté par l'antibiogramme : le germe responsable est mis en culture dans une boîte de gélose Müller-Hinton contenant plusieurs pastilles d’antibiotiques qui vont inhiber plus ou moins le développement du micro-organisme, ce qui permet de comparer la sensibilité des bactéries à tel ou tel antibiotique.

Certains antibiotiques sont bactéricides, c’est-à-dire, tuent les bactéries. D’autres ne sont que bactériostatiques, c’est-à-dire empêchant le développement du germe.

Les paramètres d'activité d'un antibiotique

De nombreux paramètres sont à prendre en compte pour définir l'activité d'un antibiotique sur un germe.

• Le spectre d'activité d'un antibiotique est la liste des espèces bactériennes sur lesquelles un antibiotique agit. Le spectre est propre à chaque antibiotique, et peut varier dans le temps suite à l'apparition de résistance bactérienne.
• La Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) correspond à la concentration minimale d'antibiotique permettant d'inhiber (bactériostase) totalement la multiplication bactérienne, après 18 à 24 heures de contact à 37 ° .
  • La CMI50 est la plus faible concentration inhibant, en 18 à 24 heures la multiplication de 50 % des bactéries.
  • La CMI90 est la plus faible concentration inhibant, en 18 à 24 heures la multiplication de 90 % des bactéries.
• La Concentration Minimale Bactéricide (CMB) est la plus faible concentration permettant de détruire (bactéricidie) 99,99 % des bactéries après 18 à 24 heures de contact avec l'antibiotique.
• La CMI et la CMB sont caractéristiques d'un antibiotique pour une souche donnée.
  • Quand le rapport CMB / CMI = 1, l'antibiotique est dit "bactéricide absolu"
  • Quand le rapport CMB / CMI proche de 1, l'antibiotique est dit "bactéricide"
  • Quand le rapport CMB / CMI > 2 l'antibiotique est dit "bactériostatique"

En dépit d'efforts de standardisation des méthodes de détermination des CMI, il subsiste des différences d'un auteur à l'autre.
Divers facteurs peuvent jouer : Composition des milieux, taille de l'inoculum, souches de phénotypes différents, etc.

• L'index thérapeutique sérique est prédictif de l'efficacité clinique d'un antibiotique. Il est égale à Cmax / CMI50, la Cmax étant la concentration maximale sérique ou pic sérique.
• Le temps d'antibiotique utile est la durée pendant laquelle la concentration sérique d'un antibiotique donné est supérieure à sa CMI pour un germe donné.
• Le Tmax est le temps qu'il faut attendre pour atteindre la Cmax.
• La Cmax est la concentration sérique maximale atteinte après l'administration de l'antibiotique.
• La surface sous la courbe est un très bon indicateur de l'activité d'un antibiotique. On trace la courbe de l'évolution de la concentration de l'antibiotique dans le temps ; on place la ligne horizontale qui correspond à la CMI90. La surface sous la courbe est celle comprise entre la courbe des concentrations et la ligne de la CMI90. La surface sous la courbe est propre à UN antibiotique pour UN germe donné.

Les familles d’antibiotiques

Il existe plus de 10 000 molécules antibiotiques, mais seulement une centaine, dont un quart sont des pénicillines, sont efficaces et utilisables pour des applications thérapeutiques. Les autres sont trop toxiques, trop instables ou ont une biodisponibilité insuffisante chez l'homme. La plupart des antibiotiques sont des produits naturels, synthétisés par des procaryotes, des champignons, des végétaux supérieurs, des animaux ou des lichens.

Des médicaments, mais pas seulement

Les bactéries étant responsables d'infections chez l'homme ou chez l'animal, certains antibiotiques sont utilisés en thérapeutique comme médicaments. Il existe un grand nombre d'antibiotiques naturels, mais tous ne sont pas utilisées en thérapeutique, soit en raison d'effets secondaires, soit parce qu'ils sont éliminés rapidement par l'organisme ou mal assimilés (faible biodisponibilité), soit enfin parce que les bactéries pathogènes y sont devenues résistantes.

Le mode d’action des antibiotiques

Action sur la paroi bactérienne

Ces antibiotiques agissent sur des cibles extracellulaires et ne sont actifs que sur les germes en croissance. Les cellules au repos ne sont pas perturbées par l’action de ces molécules.

Les antibiotiques bloquent la synthèse de la paroi, la cellule s’allonge sans faire de paroi (cloison) et elle explose sous l’effet de la pression osmotique interne. Si on ajoute un stabilisant osmotique, on obtient un protoplaste.

On retrouve principalement une famille d'antibiotique appelée les béta-lactames (pénicillines et céphalosporines) qui agissent sur les enzymes (les PFP) en inhibant leurs actions. Cela empêchant la synthèse de la paroi bactérienne.

Exemples :

• la bacitracine
• les pénicillines: amoxicilline
• les céphalosporines
• les glycopeptides comme la vancomycine

Action sur la membrane des cellules

• La polymyxine : il s’agit d’un surfactant (détergent) qui interagit avec les lipides membranaires et qui désorganise la bicouche phospholipidique membranaire. Ceci détruit l’intégrité de la membrane, les éléments hydrosolubles sortent de la cellule. Cette molécule est efficace sur les cellules en croissance et au repos.

Action sur l’ADN

• La mitomycine est une molécule dont la structure est asymétrique. Elle se fixe sur les brins de l’hélice d’ADN et établit un pontage entre eux. Ceci empêche la réplication de l'ADN en bloquant la progression de l’ADN polymérase.

• L’actinomycine : le mécanisme est identique à celui de la mitomycine, mais cette molécule est symétrique. En se fixant sur les deux brins d’ADN cette molécule bloque la progression de l’ARN polymérase.

• Les sulfamidés sont des analogues structurels de molécules biologiques; ils ressemblent à l'acide para-aminobenzoïque normalement utilisé par la bactérie pour produire la vitamine B9. La cellule va les reconnaître pour ce qu'ils ne sont pas et les intégrer dans son métabolisme, et, parce que ce sont des molécules analogues, les voies métaboliques seront bloquées. Ceci provoque une inhibition de la synthèse des bases nucléiques et la cellule meurt par carence en bases nucléiques.

• Les quinolones et fluoroquinolones agissent sur la topologie de l'ADN. Ces molécules inhibent l'ADN gyrase qui contrôle le surenroulement de l'ADN. L'inhibition de la gyrase empêche la réplication de l'ADN et donc la croissance des bactéries.

Action sur le ribosome bactérien

Approximativement la moitié des antibiotiques utilisés en thérapeutique (disposant de l'AMM) ont pour cible le ribosome bactérien, l'organite cellulaire qui est responsable de la synthèse des protéines. Ces antibiotiques se répartissent en plusieurs classes, de nature chimique et de mode d'action différents. La plupart interagissent avec l'ARN ribosomique.

• Les aminoglycosides ou aminosides (exemples : streptomycine, gentamicine, amikacine) se fixent sur la petite sous-unité des ribosomes (30 Svedberg), empêchent la traduction de l’ARNm et conduisent à des erreurs de lecture.

• Les phénicols (exemples : chloramphénicol, thiamphénicol) bloquent la formation de la liaison peptidique. Ils se fixent sur la grosse sous-unité du ribosome bactérien (50 Svedberg) mais pas sur celle des ribosomes eucaryotes.

• Les cyclines (exemples : tétracycline, doxycycline, auréomycine) : en se fixant sur la sous-unité (30 S), elles bloquent l’élongation de la chaîne polypeptidique.

• Les macrolides et kétolides (exemples : érythromycine, azithromycine) agissent sur la partie 50 S du ribosome et bloquent l’élongation de la chaîne polypeptidique.

• La puromycine mime l’extrémité d’un ARNt, prend sa place dans le ribosome et bloque l’élongation de la chaîne polypeptidique.

Les résistances aux antibiotiques

Résistance naturelle

On peut parler de résistance naturelle si toutes les souches d’une même espèce sont résistantes à un antibiotique. C’est l’expression d’une propriété innée reflétant l’empêchement d’accéder à la cible ou l’absence de la cible. Exemple: l'imperméabilité des parois des bactéries Gram- ou leur absence de paroi.
On rencontre ce type de résistance chez les souches sauvages, n'ayant jamais été en contact avec un antibiotique.

Résistance acquise

Chromosomique

La résistance acquise survient lorsque quelques souches d’une même espèce normalement sensibles deviennent résistantes. Cette résistance peut-être acquise par mutagenèse : c’est une résistance chromosomique.

Le phénomène de mutation est spontané avec une fréquence d’apparition de 10⁻⁶ à 10⁻⁷. C’est un événement rare. L’antibiotique n’est pas l’agent mutagène, il sélectionne seulement les mutants devenus résistants. Cela peut conduire à la résistance à toute une famille d’antibiotiques.

Les mutations sont indépendantes, donc les risques d’avoir des résistances par mutagenèse à plusieurs antibiotiques sont rares. Une double résistance multiplie les probabilités d’apparition de résistance à chaque molécule, c’est-à-dire 10⁻¹⁴.

Plasmidique

Les bactéries ont la capacité de transférer l’information génétique contenue sur le plasmide. La plupart de ces cas de résistances se rencontrent à l’hôpital. C’est une information génétique exogène qui est récupérée par la bactérie.

Les bactéries peuvent transférer des éléments mobiles de leur génome : plasmides et transposons.

Souvent les bactéries ont rassemblé plusieurs gènes de résistance sur leur plasmide et l’échangent.

• Le transfert vertical est évident entre bactéries de même espèce.
• Le transfert horizontal intervient en revanche dans les échanges entre bactérie Gram+, Gram- ou dans le sens Gram+ vers Gram-. L’inverse, Gram- vers Gram+, n’est pas réalisable car les gènes de Gram- ne sont pas exprimés chez Gram+.

Le premier cas de résistance fut observé en 1951 sur un patient japonais. Il souffrait d'une infection à Shigelle (une entérobactérie, c’est-à-dire un bacille gram négatif, mobile). La Shigelle provoquait une dysenterie qui pouvait être soignée par des sulfamidés, mais elle était devenue résistante à ces sulfamidés. Les chercheurs ont démontré que cette résistance était accompagnée par des résistances in vitro à d’autres antibactériens.

Ils ont isolé dans le tube digestif d’autres malades, des souches d’Escherichia coli (une autre Entérobactérie, très répandue dans l’eau, le sol, le lait et les selles) qui avaient acquis une résistance aux sulfamidés par un transfert horizontal entre les deux espèces.

• La transduction : le vecteur est un bactériophage. En se répliquant, le phage intègre une partie du génome bactérien. En quittant la cellule, il emporte des gènes supplémentaires (bactériens) qui pourront être transfectés dans une autre bactérie. Ce système est efficace, mais les échanges sont limités en taille (le phage ne peut pas transférer un long morceau d'ADN bactérien) aux organismes proches phylogénétiquement pour la reconnaissance phage/bactérie.

• La transformation : la bactérie acquiert et incorpore de l’ADN exogène nu présent dans son environnement. Cela peut être de l’ADN d’une bactérie morte qui, une fois capté, permet l’expression de ses gènes par la nouvelle bactérie. C’est un événement très rare qui existe chez les bactéries Gram-.

• La conjugaison : l’ADN est transféré d’une bactérie donatrice à une bactérie réceptrice au cours d’un contact cellulaire étroit (pilus). C’est le mode de transmission de transfert horizontal.

Résistances acquises courantes

• Le pneumocoque (Streptococcus pneumoniae) a développé une résistance par modification d’une protéine membranaire spécifique où se fixent les pénicillines (la PLP) imposant des doses plus élevées d’antibiotique (typiquement, l’amoxicilline), voire contraignant à prescrire une céphalosporine de 3^e génération (souvent la ceftriaxone). Les résistances en France sont documentées depuis 1978. En 2000, on comptait environ 50 % de souches résistantes, en particulier dans les grandes villes.

La resistance au Streptococcus pneumoniae est suivie en France par le Centre national de référence des pneumocoques, AP-HP Hôpital Européen Georges Pompidou, et il publie son rapport dans le Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire ou BEH. (voir lien en bas d'article).

• Les staphylocoques méti-résistants, particulièrement redoutables, sont insensibles aux pénicillines (chez eux aussi par modification de leurs PLP), mais aussi par production d’une bêta-lactamase et d’une méticilinase. Les infections à staphylocoque méti-R sont typiquement des infections nosocomiales sévères, responsables d’une lourde mortalité. Les glycopeptides sont une alternative thérapeutique classique.

• La production de bêta-lactamase concerne plusieurs souches bactériennes : gonocoques, haemophilus influenzae,anaérobies, entérocoques.

Modalité de résistance chez la bactérie

• Le brouillage : la bactérie synthétise des protéines qui peuvent séquestrer l’antibiotique ou le dégrader pour le rendre inoffensif (hydrolases, transférases...). Ce brouillage peut se faire à l’extérieur (bêta-lactamase sur les antibiotiques de la famille des pénicillines) de la cellule, comme à l’intérieur.

• Le camouflage : la bactérie peut modifier la cible de l’antibiotique. Celle-ci n’est plus reconnue et devient insensible à l’antibiotique.

• Le blindage : la bactérie empêche l’accès de l’antibiotique aux cibles intracellulaires, par :
  • modification de la perméabilité membranaire;
  • mise en place d’un système d’expulsion de l’antibiotique. Une pompe membranaire refoule l’antibiotique qui entre dans la cellule.

• L’esquive : la bactérie substitue une autre molécule à la cible. L’antibiotique, en se fixant sur ce leurre, ne remplit pas son rôle.
• La constitution en biofilm

Effet induit par les antibiotiques à large spectre

Les antibiotiques large spectre déséquilibrent la flore bactérienne digestive ce qui facilite parfois, et jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement, la prolifération de bactéries pathogènes^[21]. Certaines de ces bactéries sont susceptibles de favoriser des infections bénignes ou graves, par exemple C. Difficile ou Klebsiella Oxytoca. L'administration ou la consommation de probiotiques tels que Lactobacillus et Bifidobacterium, permettrait de réduire le risque de développement d'une infection à C. difficile lors d'une antibiothérapie^[22]. Une telle administration n'a pas démontré d'impact significatif en termes de morbi-mortalité des infections digestives graves à C difficile (colite pseudomembraneuse). Ces « substances d'origine microbienne » ont en commun l'absence de démonstration d'une activité clinique spécifique^[23].

La surconsommation : un problème de santé publique

En médecine humaine

Les spécialistes critiquent dans ce contexte la prescription parfois trop à la légère (fréquente) de certains antibiotiques (surprescription), y compris quand ils sont inefficaces (contre les virus par exemple).

Le phénomène serait aussi amplifié :

• par l’usage de doses trop faibles (y compris dans des médicaments en vente libre)^[24]
• ou sur une durée trop courte (moins de 8 jours), ou trop longues,

Les antibio-résistances ont conduit les épidémiologistes et les autorités sanitaires à préconiser un usage plus raisonné des antibiotiques (un peu à la manière de la gestion internationale concertée par l’OMS des médicaments antipaludéens).

Les antibiotiques sont sans effet sur les virus ; toutefois, il arrive que ceux-ci soient prescrits dans le cas où l’organisme est affaibli, pour éviter que celui-ci ne devienne vulnérable à des surinfections bactériennes. Cependant, nombreux (en France) sont les médecins qui prescrivent systématiquement des antibiotiques pour des affections virales, alors qu'ils ne seront pas efficaces et qu'ils ne font que renforcer la résistance des bactéries aux antibiotiques.

Ces résistances aux antibiotiques deviennent extrêmement préoccupantes, elles sont l'objet d'avertissements réguliers des agences gouvernementales et internationales. Par exemple :

• plus d'un tiers des affections au staphylocoque doré sont désormais impossibles à traiter avec les antibiotiques, causant amputations et décès. Il est probable que les 3/4 des 4 200 décès pour infections nosocomiales soient le fait de bactéries multirésistantes aux antibiotiques^[25].
• la résistance du pneumocoque à la pénicilline G est passée en France, de 0,5 % à 45 % entre 1984 et 2001. La France - qui est un des pays les plus grands consommateurs d'antibiotiques - compte le plus grand nombre d’échecs thérapeutiques contre des pneumocoques totalement résistants à la pénicilline^[26].

Une vaste étude épidémiologique (observationnelle) a aussi trouvé^[27],[2] que la prise d'antibiotiques était statistiquement significativement associée à une augmentation du risque de contracter certains cancers, dont cancer de la prostate, cancer du sein, cancer du poumon et cancer du côlon (tous en fort développement dans le monde). Le risque de contracter d'autres cancers moins communs a également été liée à l'utilisation d'antibiotiques ^[2]. Ainsi le risque d'être diagnostiqué avec un cancer de la peau (hors mélanome), d'un cancer du duodénum, d'un cancer du pancréas, d'un cancer du rein, d'un cancer de la vessie, d'un cancer des organes génitaux masculins (hors prostate), d'un cancer de la thyroïdeou avec un myélome ou une leucémie était 1,5 fois plus élevé chez les participants ayant eu plus de six prescriptions d'antibiotiques, par rapport au groupe le moins exposé aux antibiotiques ^[2]. Les éventuels liens de causalité entre antibiotique et cancer, pourraient être multiples et doivent encore être précisés.

En médecine vétérinaire

En 1997, 48 % du total des ventes européennes d'antibiotiques est destiné à un usage vétérinaire.

Les antibiotiques peuvent être utilisés en élevage comme médicaments vétérinaires, à des fins curatives ou préventives. Les additifs antibiotiques pour l’alimentation animale sont interdits depuis le 1^er janvier 2006.

Ils sont utilisés :

• • pour protéger les élevages (porcins, bovins, volailles) des maladies^[28], de manière systématique, avant même que ces animaux ne deviennent malades (comme s'il s'agissait d'un aliment naturel qui jouerait un rôle de prévention)
  • ou même comme "stimulateurs de croissance" de ces animaux^{[29],[30],[31]}, pour augmenter de façon importante la rentabilité de l'élevage.

Cela a pour conséquence :

• • la présence d'antibiotiques dans les viandes d'élevage industriel
  • .../...

Chaque année, la Direction générale de l’alimentation contrôle plus de 20 000 prélèvements de produits animaux ou d’origine animale pour rechercher d’éventuelles traces de résidus de médicaments vétérinaires.

Formulation / Cheval de Troie

On cherche à mieux faire pénétrer l'antibiotique dans certaines bactéries qui ont appris à y résister. Des expériences faites sur des souris aux États-Unis ont montré que l'ajout de sucre à la formulation de certains antibiotiques pourrait faciliter leur pénétration à l'intérieur de cellules bactériennes, qui sans cela entreraient en antibiorésistance, en se mettant en stase de quiescence^[32].

Actualités

• L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé a pris la décision de retirer du marché, après le 30 juin 2003, quinze médicaments contenant des antibiotiques, censés soulager les rhumes, rhinopharyngites et sinusites^[33].
  Ces médicaments jugés « non utiles à la guérison » et comme « pouvant favoriser l’apparition et la diffusion des résistances bactériennes » étaient, pour la plupart, proposés en solutions nasales, en sprays ou en gouttes. Il s’agit : de Cortifra, Framyxone, Frazoline, Isofra, Pivalone neomycine, Polydexa neosynephrine, Rhin ATP, Rhinobiotal 1,25 %, Rhinotrophyl, Rhinyl, Soframycine 1,25 %, Soframycine 100 g, Soframycine hydrocortisone, Soframycine naphazoline.
  Il a été estimé que le recours à la solution physiologique pour laver le nez, au paracétamol ou à l’aspirine pour soulager la fièvre et la douleur, pouvaient les remplacer avantageusement.

• En septembre 2005 le Ministère de la Santé a décidé de dérembourser de nombreux médicaments qui contenaient des antibiotiques (parmi les plus connus : Solutricine, Lysopaïne)^[34], pour éviter d'accroître ces phénomènes de résistance, extrêmement préoccupants.

Notes et références

Liens internes

• Biologie
• Immunologie
• Microbiologie
• Prescription
• Médicament
• Surconsommation de médicaments
• Surprescription
• Iatrogénèse
• Iatrogénèse systémique
• Infection nosocomiale
• Résistance aux antibiotiques
• Liste de médicaments retirés du marché
• Liste des antibiotiques
• Classement des antibiotiques
• Probiotiques
• Antibiothérapie
• Antibiotique bêta-lactamine
• Amphotéricine B

Liens externes

• [PDF] Spectre d'activité des antibiotiques en France, AFSSAPS (agence du médicament)
• Antibiorésistance : Un phénomène naturel, Le Généraliste n^o 2086, 23 janvier 2001
• Antibiorésistance en ORL, Le Généraliste n^o 2090, 6 février 2001
• Antibiorésistance en urologie, Le Généraliste n^o 2091, 9 février 2001
• http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/36_antibio5.htm
• http://www.invs.sante.fr/beh/
• http://www.invs.sante.fr/surveillance/cnr/LISTE_CNR_02_2009.pdf

• Portail de la pharmacie
• Portail de la médecine
• Portail de la microbiologie