Codéine

Codéine
Général
Nom IUPAC	(5R,6S)-7,8-didehydro-4,5-époxy-3-méthoxy-N-méthylmorphinan-6-ol
No CAS	76-57-3
No EINECS	200-969-1
Code ATC	R05DA04 N02AA59
DrugBank	DB00318
PubChem	5284371
SMILES	CN1CCC23C4C1CC5=C2C(=C(C=C5)OC)OC3C(C=C4)O PubChem, Vue 3D
InChI	InChI : Vue 3D InChI=1/C18H21NO3/c1-19-8-7-18-11-4-5-13(20)17(18)22-16-14(21-2)6-3-10(15(16)18)9-12(11)19/h3-6,11-13,17,20H,7-9H2,1-2H/t11-,12+,13-,17-,18-/m0/s1
Apparence	Poudre blanche • Solution limpide
Propriétés chimiques
Formule brute	C18H21NO3  [Isomères]
Masse molaire[1]	299,3642 ± 0,017 g·mol-1 C 72,22 %, H 7,07 %, N 4,68 %, O 16,03 %,
Précautions
Directive 67/548/EEC
Xn
Symboles : Xn : Nocif Phrases R : R22 : Nocif en cas d’ingestion. Phrases S : S36/37 : Porter un vêtement de protection et des gants appropriés.
Phrases R : 22,
Phrases S : 36/37,
Classe thérapeutique
Antalgique opioïde faible • Antitussif
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	~ 90 % (orale)
Métabolisme	Hépatique (CYP2D6)
Demi-vie d’élim.	3 h[2]
Excrétion	Urinaire
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration	Orale, intrarectale, SC, IM
Conduite automobile	Déconseillée
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

La codéine (ou méthylmorphine) est l'un des alcaloïdes contenus dans le pavot somnifère (Papaver somniferum). Elle est utilisée comme analgésique à visée antalgique et comme antitussif.

Elle est considérée comme un morphinique mineur mais possède d'importantes propriétés pharmacologiques. Son dosage à effet comparable est de 6 à 10 fois^[3] celui de la morphine suivant les propriétés analogues recherchées et la différence de vertu qu'elle développe. Elle se montre ainsi plus active que la morphine dans la toux sèche où elle s'utilise à un dosage relativement plus faible (correspondance codéine/morphine = 30mg/5mg), mais demande un ratio plus élevé (30mg/3mg) — corrélant aux doses nécessaires des effets secondaires qui en limitent l'usage — pour atteindre certaines propriétés de la morphine en tant qu'analgésique ou substitut^[4]. De manière strictement substitutive pour atteindre la profondeur des effets de la morphine, notamment dans l'addiction sévère ou l'analgésie lourde, la codéine ne présente que le vingtième^[5] ou le trentième de la capacité aiguë de la morphine (30mg/1 à 1.5mg) et ne peut dès lors pas être employée avec succès dans ce cadre ; mais c'est en ce sens et avec un seuil d'effets secondaires très bas qu'elle limite les dangers d'accoutumance, de sédation et d'attraction tout en présentant un important potentiel médical.

Profil et propriétés

La codéine subit au sein de l'organisme une transformation qui permet sa métabolisation rapide en morphine à hauteur de 10% en moyenne de la dose administrée. L'élément responsable de cette transformation est une enzyme, le cytochrome CYP2D6. Toutefois l'efficacité de la métabolisation est variable suivant les individus et les groupes ethniques et on divise la population en trois groupes : les métaboliseurs faibles, normaux ou forts^[6].

L'effet analgésique de la codéine est réputé plus long que celui de la morphine, à cause de cette transformation et de la variété de métabolites d'activité mineure qui lui sont corrélés. Toutefois, l'analgésie procurée n'est pas aussi efficace que celle de la morphine et certains effets recherchés ou secondaires de la codéine sont antagonistes ou très partiels par rapport à ceux de la sédation morphinique, atténuant de fait fortement le risque d'overdose. En effet, la morphine libérée par les molécules de codéine ne se concentre pas de la même manière sur les récepteurs endogènes que la morphine utilisée telle quelle. Son activité centrale est moins profonde, se montrant jusqu'à 30 fois moins puissante à dose égale, c'est-à-dire 3 à 5 fois moins efficace à dose comparable ou équivalente que la morphine dans une recherche d'analgésie ou de sédation importante (30mg de codéine pour seulement 1 à 2mg de morphine). Ceci limite d'autant sa capacité à engendrer une dépendance physique intense. Les changements des concentrations plasmatiques de la codéine sont également moins rapides, ce qui la rend là encore moins toxicomanogène que la morphine (l'effet de manque s'il apparait arrive moins brusquement et avec moins d'intensité). De plus la codéine elle-même inhibe le cytochrome CYP2D6, ce qui réduit sa transformation en morphine dès qu'elle se concentre. Ceci plafonne et retarde finalement la tolérance morphinique en cas d'utilisation prolongée, sans pour autant en changer son efficacité globale grâce à une faible assuétude. Il est rare qu'une augmentation régulière des doses soit nécessaire ou fréquente dans l'utilisation de codéine ; contrairement à l'utilisation de morphine ou de morphinique majeur, même à dose modérée. En étude toxicologique le codéinomane s'avère augmenter lui aussi moins rapidement ses doses que le morphinomane.

La codéine s'utilise essentiellement par voie orale, son administration par voie intraveineuse exposant le sujet à de gros risques d'œdème pulmonaire par réaction histaminique ; la voie intraveineuse est surtout utilisée pour l'injection de petites doses morphiniques quand il n'est pas possible de l'administrer autrement. L'injection IV de codéine à pu permettre d'évaluer les quantités de morphine à administrer en cas d'accoutumance aux opiacés difficile à estimer chez un patient et suivant la réponse aux effets secondaires de la codéine par cette voie (les effets secondaires n'apparaissent pas par voie intraveineuse en dessous de la dose de dépendance relative à l'usager, mais ils deviennent puissants quand la dose est dépassée).

Indications thérapeutiques

Douleurs et toux sèche

La codéine est essentiellement utilisée dans le cadre du traitement de la douleur d'origine centrale (SNC), soit en monothérapie dans les pays qui l'autorisent, soit associée au paracétamol ou à l'aspirine. Il existe une forme pédiatrique délivrée uniquement sur ordonnance du fait de son dosage délicat chez l'enfant. Les sels employés dans un cadre antalgique sont ceux de la codéine phosphate^[7] (anhydride, CAS : 52-28-8, ou hémihydrate, CAS : 41444-62-6). Sur ordonnance, sa prescription peut atteindre 180 mg de codéine phosphate par jour, soit 135 mg de codéine base, mais peut monter jusqu'à 300 mg de codéine phosphate par jour pour certaines préparations et sous surveillance médicale accrue notamment en raison du seuil de toxicité du paracétamol qui lui est associé. En automédication, les préparations n'ont pas vocation à dépasser 150 mg de codéine phosphate par jour, cependant une forme prévoit de monter jusqu'à 250 mg si nécessaire et de manière temporaire. La codéine n'est pas employée dans un cadre analgésique mais antalgique. Si les doses de morphinique doivent être élevées, la morphine, délivrée sur ordonnance sécurisée, lui est préférée car elle ne présente pas à forte dose les effets secondaires désagréables de la codéine et qu'elle se montre aussi plus efficace. Si le paracétamol présent en association avec la codéine ne convient pas à l'usager (allergie, contre-indication), la dihydrocodéine, peut être prescrite par un médecin sur une ordonnance simple mais dans des mesures très strictes de délivrance.

Elle entre également dans la pharmacopée des traitements antitussifs quand la toux est sèche (non grasse, non productive) ou d'irritation. Les formes en sirop des sels de codéine permettent une action rapide. La toux grasse ou d'expectoration ne doit pas être traitée par opiacé à moins de se montrer irritante ou épuisante et de se faire sous surveillance médicale. La codéthyline (ou éthylmorphine) aurait les mêmes propriétés à dose identique bien que son dosage soit le plus souvent moins important. Les formes de codéine employées comme antitussif sont plus variées que celles utilisées dans la douleur. On emploie la codéine base (absorption plus lente) ou différents sels (phosphate et camsilate). Le poids des sels peut engendrer une confusion quant à la quantité réelle de codéine qu'ils contiennent. Ainsi, 25 mg de codéine camsilate correspondent à près de 19,5 mg de codéine phosphate et 15 mg de codéine base. 10 mg de chlorhydrate de codéthyline correspondent à un peu plus de 8,4 mg de codéthyline base. Les doses classiques chez l'adulte sont de 10 à 30 mg de codéine exprimée en base par unité de prise à répéter 2 à 4 fois par jour, de préférence quand survient la toux et en respectant un espacement minimum de 4 à 6 heures entre chaque prise (soit 30 à 120 mg maximum de codéine base par jour, typiquement 15 mg deux à quatre fois par jour). Un traitement antitussif est de courte durée et réservé à l'apparition des symptômes. Suivant les associations contenues dans les médicaments, les doses préconisées et les modalités de délivrance sont strictement énoncées dans la notice et sur la boite. Les préparations fortes contenant de la codéine associée à un expectorant mucolytique comme le sulfogaïacol ne peuvent faire l'objet d'une délivrance en officine de plus d'une boite à la fois en l'absence d'ordonnance médicale. Ces préparations peuvent en effet entraîner une accumulation et une surinfection des mucus favorisés par le mucolytique qui ne sont plus naturellement expulsés, notamment au cours du sommeil, à cause de l'inhibition du réflexe de la toux.

Un usage prolongé ou abusif entraîne respectivement une tolérance, une accoutumance, une assuétude, puis une pharmacodépendance caractérisée (psychique et physique).

Le cas de la psychiatrie

Avant l'interdiction de la consommation de l'opium et autres opiacés aux États-Unis (1906), la communauté médicale utilisait ces derniers afin de traiter certains troubles anxieux. De nos jours, la gamme de produits permettant de lutter contre ces troubles étant plus étoffée, il est d'usage de ne pas recourir à la morphine et à la codéine pour soigner ces pathologies psychologiques parfois invalidantes (à prédominance névrotique et psychosomatique). Les propriétés anxiolytiques et sédatives des opiacées sont cependant prises en compte lors du traitement de la douleur des personnes alitées dans le cadre de la maitrise d'une situation inconfortable ou anxiogène pour le patient.

L'automédication, dont le cadre n'est parfois plus légal suivant les usages qui sont faits des produits codéinés, et la substitution quand elle est engagée, ne favorisent parfois plus que la molécule opiacée en lieu des traitements psychiatriques n'apportant pas de meilleure réponse sur les symptômes. Il n'est pas rare que la personne sous substitution ne demande ni ne nécessite plus certains de ses médicaments psychotropes ni ne décompense dans divers troubles qu'il pouvait être difficile de maîtriser, d'évaluer et de prévenir. Certaines formes diagnostiquées de maniaco-dépression comportant des épisodes d'angoisse ont montré des réponses sous substitution (Subutex) permettant l'arrêt total ou partiel des traitements psychiatriques initiaux (psycholeptiques, thymorégulateurs, avec cependant une difficulté à l'arrêt des benzodiazépines quand l'usage a été prolongé) sans réapparition de l'état pathologique au cours du traitement prolongé en opiacés. De même, la réponse au traitement par opiacés est positive dans les troubles de l'hyperactivité, ceci est dû à son profil dopaminergique caractéristique des dopants et de certains stupéfiants.

C'est souvent un usage détourné de la codéine (utilisation d'anti-douleurs hors de leur contexte) ou d'autres opiacés qui permet au patient de constater des effets positifs sur sa pathologie psychiatrique ou neurologique et d'induire par lui-même, mais à son risque, sans légalité et sans avis médical, ses premiers traitements psychotropes en automédication détournée, puis en substitution quand la prise des opiacés cherche à être maîtrisée, régulière et avouée (méthadone et buprénorphine, les médecins peuvent avoir recours à d'autres substances, dont l'opium et la morphine, dans le cadre d'une substitution et d'une stabilisation). La frontière entre un soulagement de troubles psychiques ou psychosomatiques tenaces et une toxicomanie par codéine que l'on pense récréative n'est pas caractéristique. Ce qui peut sembler être un acte de toxicomanie n'est parfois qu'un remède ultime à des symptômes douloureux lourds, sourds et handicapants qui trouvent alors un soulagement que les autres médicaments n'apportent pas (ceux-ci présentent parfois de très importants effets secondaires ou sur les fonctions vitales mais ce n'est pas cela que soulage la codéine ou la méthadone dans ses vertus psychotropes). On ne peut donc estimer une toxicomanie morphinique sans en connaitre la profondeur des maux psychiques et somatiques. Auquel cas, la substitution peut tenir lieu de remède adjuvant spécifique et opportun, parfois principal, dans le soulagement global de la manifestation psychiatrique et de ses troubles associés qui justifiaient l'usage de codéine détournée par le patient.

Il n'existe cependant pas d'étude récente ni de cas de littérature clinique attesté sur l'impact de la codéine et des opiacés sur les troubles psychotiques et, en dehors de l'observation individuelle dans la toxicomanie ou la substitution où l'on constate l'arrêt spontané du besoin de certains traitements, la médecine ne saurait les recommander ni même les proscrire formellement. Il semble cependant, à l'instar du personnage fictif du Dr House ou même de Sherlock Holmes représentatifs de deux types de morphinomanie, que les opiacés peuvent présenter la faculté d'entretenir des manifestations borderlines chez les personnes prédisposées à type de manie, d'exaltation ou encore de désinhibition avec logorrhée ainsi que de conduite addictive caractéristique, comme cela s'observe de manière beaucoup plus spécifique avec la cocaïne et l'ensemble des psychotropes dopants (extasy, amphétamines...). Ainsi, les propriétés positives ou négatives sur les trouble de la personnalité, la névrose ou encore la psychose ne sont pas à sous-estimer dans un traitement fort par codéine ou dans un mésusage suspecté qui peut témoigner d'une pathologie non décelée ou d'une absence d'efficacité relative des traitements en cours.

Effets secondaires

La codéine peut produire un état général de somnolence, il est généralement déconseillé de prendre un médicament contenant de la codéine avant de conduire une voiture ou tout autre engin mécanique nécessitant une attention soutenue. En France, une mention de mise en garde figure sur les boîtes de médicaments incluant de la codéine (niveau 1 et niveau 2). L'effet apparait le plus souvent comme fonction de la dose et en début de traitement. Bien qu'avéré, il reste rare et éventuellement peu marqué. Cependant de manière occasionnelle, la simple prise de 15 mg de codéine peut déclencher cette sédation avec une intensité gênante. L'état potentiel d'une fatigue initiale de l'individu peut s'avérer prédéterminant, la codéine levant certaines barrières de résistance à la fatigue en agissant de manière non spécifique comme un hypnotique. Elle n'en montre cependant pas de qualité adaptée ni constante dans un tel usage. En outre elle provoque parfois une difficulté d'endormissement du fait de certaines de ses propriétés excitantes, ce qui peut sembler paradoxal par rapport à son effet sédatif. D'autres facteurs sont à prendre en compte tel que le sexe, l'âge, le poids ou encore l'éventualité d'un métaboliseur fort ; on parle de sensibilité individuelle. Au court du traitement, ces signes disparaissent généralement en quelques jours. À défaut, il est recommandé de réviser la posologie.

La codéine peut également induire un état d'euphorie caractéristique des opiacés, mais rarement sur des doses usuelles, même considérées comme modérées à fortes (30 à 60 mg de codéine phosphate par prise). Le soulagement apporté par le médicament en est souvent la manifestation dominante et cela ne doit pas être confondu avec un effet psychotrope présumé. En l'absence de maux, les manifestations symptomatiques sur l'humeur sont généralement absentes aux doses thérapeutiques d'usage.

Des dosages plus élevés peuvent laisser apparaître un début d'état narcotique et des effets histaminiques importants (à partir de 60 mg par prise, plus typiquement entre 80 à 150 mg) et n'ont de raison qu'en cas de douleur sévère. De tels dosages ne sont plus en vigueur dans les formes galéniques, bien qu'un médecin puisse ordonner une préparation magistrale sans limite de dose maximale, mais des analgésiques majeurs, plus spécialement la morphine, ou des antalgiques puissants sont préférés et se sont démocratisés en France depuis 1994 dans le cadre de la campagne nationale pour la prise en charge du traitement de la douleur^[8],[9]. À ces doses, d'importants effets secondaires de type histaminique puis opiacé apparaissent. Ceci peut se produire d'autant plus en cas de renouvellement trop rapide des prises ou de surdosage réitéré (démangeaisons et picotements, rash cutané, bouffissure du visage, irritabilité, mais aussi nausées, troubles gastriques, sédation invalidante...). Ces effets indésirables découragent souvent le patient de persister sur un dosage ressenti comme trop fort. Dans l'éventualité de leur apparition, la posologie doit être réévaluée ainsi que la forme galénique administrée s'il est besoin de conserver un apport suffisant de paracétamol ou d'autres produits associés dans le médicament. Les antihistaminiques contenus dans certaines préparations couvrent une partie des effets secondaires mais inhibent aussi les effets stimulants des opiacés tout en majorant des effets sédatifs.

La codéine produit en outre un effet sédatif sur les muscles de l'intestin comme la grande majorité des opiacés. Elle ralentit l'activité du tractus gastro-intestinal et favorise l'absorption de l'eau contenue dans le bol alimentaire au cours de sa digestion. Elle est considérée comme un antidiarrhéique au schéma pharmacologique classique. Quand elle est utilisée dans un traitement concomitant, elle potentialise ou suppléante de fait la lopéramide dont l'association est à surveiller. Elle n'est cependant pas indiquée ni prescrite comme antidiarrhéique puisque des médicaments plus spécifiques de première intention en ont la vocation et une sécurité accrue. La prise régulière de codéine peut entraîner une constipation forte à sévère suivant la durée et les doses administrées au patient. L'arrêt de la prise entraine généralement un retour de toutes les fonctions de l'intestin à échéance très brève. Au besoin, l'indication d'un médicament contre la constipation peut accompagner la prise de codéine quand son usage se fait au-delà d'un court terme.

Suite au décès d'un nourrisson alors que sa mère prenait de la codéine et du paracétamol, la Food and Drug Administration a mis en garde le 17 août 2007 sur le danger d'un traitement par codéine au cours de l'allaitement^[10].

La codéine aurait également un effet spastique parfois extrêmement douloureux (évoquant une crise cardiaque) chez certaines personnes cholécystectomisées (ayant subi une ablation de la vésicule biliaire)^[11].

Usage détourné

La codéine étant présente dans divers médicaments antitussifs ou anti-douleurs en vente libre en France, certains opiomanes détournent ces produits de leur usage normal, le plus souvent pour pallier un manque de produit usuel. La codéine est soumise à la réglementation et aux sanctions relatives aux stupéfiants quand son usage est détourné (amende, emprisonnement, injonction judiciaire, administrative et thérapeutique...).

La codéine est l'ingrédient principal du "crocodile", une puissante drogue présente en Russie depuis 2002.

La culture hip-hop est aussi souvent associée à l'usage de drank, une boisson mixant un sirop contre la toux à base de codéine, à de l'alcool, du cannabis et de l'ecstasy (appelé aussi thizz pills).

Utilisateur célèbre : le milliardaire reclus Howard Hughes utilisait la codéine afin de calmer de fortes douleurs liées à des traumatismes neurologiques et squelettiques causés par de nombreux accidents d'avion.

La codéine dans des œuvres musicales

• Le rappeur Lil Wayne est aussi un utilisateur de codéine ; quelques-unes de ses chansons renvoient d'ailleurs à son drink.
• Le groupe TTC a écrit une chanson intitulée Codéine sur l'album de Bâtards sensibles (2004).
• The Charlatans, groupe de rock américain des années 1960, a également écrit une chanson intitulée Codéine. Cette chanson a été reprise par The Barracudas au début des années 1980.
• Le compositeur Jason Edwards a composé un morceau Codeine.
• L'auteur compositeur écossais Donovan a également un morceau dont le titre est "Codeine".
• Le nom de groupe de musique Discodeine fait référence au médicament et au célèbre genre musical, la disco.
• L'inventeur du Screwed & Chopped, DJ Screw(en), est mort d'overdose de codéine. D'ailleurs, la musique qu'il produisait était beaucoup influencée par l'effet de ce médicament, en particulier concernant le ralenti du tempo.

Codéine

Sels : Codéine phosphate, Codéine phosphate hémihydrate, Codéine camsilate

Noms commerciaux : Atasol® (Canada), Bromophar® (Belgique), Bronchodine® (Belgique), Bronchosedal codéine® (Belgique), Codédrill® (OTC, France, liste complète), Codéine Knoll® (Suisse), Gloceda® (Belgique), Glottyl® (Belgique), Néo-Codion® (OTC, France, liste complète), Makatussin® nouvelle Formule (Suisse), Padéryl® (OTC, France, liste complète), Tricodein Solco® (Suisse), Toularynx® (Belgique) Tussipax® (France),

Classe : Opiacé

Autres informations : Sous classe : Antitussif

Notes et références

Voir aussi

Articles connexes

• Dihydrocodéine
• Morphine
• Narcotiques Anonymes
• Tramadol

Bibliographie

• (en) Rossi S (Ed.) (2004). Australian Medicines Handbook 2004. Adelaide: Australian Medicines Handbook. ISBN 0-9578521-4-2.
• (en) Schroeder K & Fahey T (2004). Over-the-counter medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004 (4), DOI:10.1002/14651858.CD001831.pub2.

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