C20H22N8O5

Méthotrexate
Général
Nom IUPAC	acide (2S)-2-[(4-{[(2,4-diamino-7,8-dihydroptéridin-6-yl)méthyl](méthyl)amino}phényl)formamido] pentanedioïque
No CAS	59-05-2
No EINECS	200-413-8
Code ATC	BA01 AX03
DrugBank	DB00563
SMILES	c12c(ncc(n1)CN(c1ccc(C(N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=O)cc1)C)nc(N)nc2N eMolecules PubChem
InChI	InChI=1/C20H22N8O5/c1-28(9-11-8-23-17-15(24-11)16(21)26-20(22)27-17)12-4-2-10(3-5-12)18(31)25-13(19(32)33)6-7-14(29)30/h2-5,8,13H,6-7,9H2,1H3,(H,25,31)(H,29,30)(H,32,33)(H4,21,22,23,26,27)/t13-/m1/s1
Apparence	Solide
Propriétés chimiques
Formule brute	C20H22N8O5  [Isomères]
Masse molaire	454,4393 g∙mol-1 C 52,86 %, H 4,88 %, N 24,66 %, O 17,6 %,
Propriétés physiques
T° fusion	195 °C
Précautions
Classification du CIRC
Groupe 3 : Inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'Homme[1]
Écotoxicologie
DL50	146mg/kg (souris, oral) 65mg/kg (souris, i.v.) 250mg/kg (souris, s.c.) 50mg/kg (souris, i.p.)[2]
LogP	-1,85 [3]
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	variable
Métabolisme	hépatique
Demi-vie d’élim.	3-15 heures (en fonction de la dose)
Excrétion	rénale
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration	oral, IM, IV, Intrathécale
Grossesse	Hautement tératogène
Précautions	Statut légal : • Belgique : sous ordonnance Certaines formes injectables sont réservées à l'usage hospitalier
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

Le méthotrexate (abréviation : MTX ; anciennement : améthoptérine) est un agent de la classe des antimétabolites, utilisé dans le traitement de certains cancers et dans les maladies auto-immunes. Il inhibe la dihydrofolate réductase, une enzyme capitale dans le métabolisme de l'acide folique.

Indications

• Cytostatique employé auparavant en polychimiothérapie dans le traitement de nombreux cancers, il est encore utilisé en première ligne dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë et d'autres néoplasies, ainsi qu'en prophylaxie dans les tumeurs cérébrales.

• Il a été récemment utilisé et enregistré dans le traitement de maladies auto-immunes, dont le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, la pseudo polyarthrite rhizomélique (PPR) et la maladie de Crohn. Dans le cas de l'arthrite rhumatoïde, l'usage concomitant avec l'infliximab ou l'étanercept diminue fortement la symptomatologie. (Klareskog, et al., 2004). Ses bénéfices ne se font sentir qu'au bout de 4 à 6 semaines. C'est pourquoi on l'associe souvent aux anti-inflammatoires, en début de traitement.

• Le méthotrexate est utilisé dans le traitement des maladies molaires, et des tumeurs trophoblastiques, en particulier les choriocarcinomes. Il est également parfois utilisé, bien que non enregistré pour cette indication, pour interrompre les grossesses précoces ou ectopiques.

Il s'administre oralement, en injection intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale, à fréquence hebdomadaire plutôt que quotidienne, ce qui en diminue certains effets secondaires. on peut aussi l'injecter en sous cutané.

structure chimique du méthotrexate
(acide (N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)méthyl]méthylamino]benzoyl]-L-glutamique)
et comparaison avec la structure du folate
(acide ptéroyl-L-glutamique)

Effets secondaires

Les doses élevées de méthotrexate utilisées en chimiothérapie anti-cancéreuse peuvent induire des effets toxiques sur les cellules à prolifération rapide, telles que les cellules de la moelle osseuse et celles de la muqueuse digestive

• Toxicité hématopoïétique
  • Anémie
  • Neutropénie
  • Thrombopénie, avec risque accru d'ecchymoses

• Toxicité digestive
  • Mucite
  • Nausée

• Il existe également un risque accru de fibrose pulmonaire, et des cas plus rares d'hépatite.

• Enfin, à ne pas méconnaître, les surdosages en méthotrexate, qui ont été décrits en France, en Allemagne, aux États-Unis, en Grande-Bretagne, au Japon. Ils sont dus à des erreurs, dont la plus fréquente est la prise journalière de méthotrexate, au lieu de sa prise hebdomadaire, lorsque celle-ci se fait par voie orale. Les principaux signes de surdosage sont la fièvre, la toux sèche, l'essouflement, éventuellement suivis de pneumopathies ; les ulcérations des muqueuses ; des lésions cutanées ; thrombopénies et pancytopénies. La prescription, la délivrance, l'observance et le conditionnement du traitement doivent être rigoureusement controlées pour prévenir ces surdosages qui aboutissent au décès s'ils ne sont pas détectés suffisamment tôt^[4].

La toxicité sur les cellules à prolifération rapide est souvent empêchée par "sauvetage" (administration d'acide folinique, à ne pas confondre avec l'acide folique) ou lorsque la concentration sanguine en méthotrexate est supérieure à 0.1 µmol/l.

Le méthotrexate est hautement tératogène (anomalies de fermeture du tube neural) et interdit au cours de la grossesse ou de l'allaitement. Il est également déconseillé d'avoir des rapports sexuels avec un homme prenant du méthotrexate sans contraception efficace.

Après l'arrêt de méthotrexate, il vaut mieux laisser passer un cycle ovulatoire complet chez la femme, ou trois mois chez l'homme.

Mécanisme

Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate réductase, une enzyme catalysant la conversion du dihydrofolate en tétrahydrofolate, la forme active du folate. Il s'agit donc d'une inhibition de la voie des folates dès sa première étape.

L'acide N5-N10 méthylène tétrahydrofolique étant nécessaire à la synthèse de novo des purines et de la thymidine, le méthotrexate inhibe la synthèse de l'ADN. Ce faisant, il inhibe également, sous forme polyglutamylée, l'amidophosphoribosyl transférase, et augmente le taux intracellulaire de phosphoribosyl pyrophosphate (PRPP).

L'acide 5-méthyl tétrahydrofolique sert de donneur de méthyle pour la régénération de méthionine à partir d'homocystéine, la méthionine étant adénosylée en S-adénosyl méthionine, donneur de méthyle pour l'ADN, les protéines, ... Le méthotrexate perturbe donc ces fonctions

En bref, le méthotrexate est un cytostatique sélectif de la phase S de la réplication cellulaire, plus actif sur les cellules à prolifération rapide (comme les cellules malignes ou myéloïdes, inhibant donc leur croissance et leur prolifération.

L'inhibition de l'amidophosphoribosyl transférase n'est pas propre au MTX : les dihydrofolates polyglutamylés exercent cet effet de manière physiologique. Ils stimulent ainsi la synthèse de novo des pyrimidines, ainsi que la voie de recapture des purines. Toutefois, cet effet diminue lorsque les cellules entrent en phase de réplication, puisque le taux intracellulaire de dihydrofolate tend à diminuer pour fournir le tétrahydrofolate nécessaire à la synthèse nucléotidique.
En contraste, le méthotrexate exerce une inhibition persistante, même à faible dose, ce qui explique son effet anti-inflammatoire.

Références & notes

• Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, Martin Mola E, Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J, Pedersen R, Fatenejad S, Sanda M; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators, « Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial », dans Lancet 363:Feb. 28 (2004), 675-681. PMID 15001324
• Fairbanks LD, Ruckemann K, Qiu Y, Hawrylowicz CM, Richards DF, Swaminathan R, Kirschbaum B, Simmonds HA., « Methotrexate inhibits the first committed step of purine biosynthesis in mitogen-stimulated human T-lymphocytes: a metabolic basis for efficacy in rheumatoid arthritis? », dans Biochem J. 342:Aug. A5 (1999), 143-52. PMID 10432311

Liens externes

• Chembank article sur le méthotrexate

Méthotrexate ou méthotrexate sodique
Noms commerciaux : • Formes injectables : Emthexate® (Belgique), Ledertrexate® (Belgique, France), Methotrexat Farmos® (Suisse), METHOTREXATE BELLON® (France), Méthotrexate «Ebewe»® (Suisse), Méthotrexate «Ebewe»® (Suisse), METHOTREXATE MERCK® (France), Méthotrexate Proreo® (Suisse), METHOTREXATE TEVA® (France), Méthotrexate Wyeth® (Suisse), Metoject® (Suisse) • Formes orales : Ledertrexate® (Belgique), Methotrexat Farmos® (Suisse), METHOTREXATE BELLON® (France), Méthotrexate Wyeth® (Suisse), NOVATREX® (France)
Classe : Immunosuppresseur
Autres informations : Sous classe :

Agents chimiothérapeutiques
Agents alkylants	Busulfan • Carboplatine • Chlorambucil • Cisplatine • Cyclophosphamide • Ifosfamide • Melphalan • Méchloréthamine • Oxaliplatine • Uramustine
Antimétabolites	Azathioprine • Capécitabine • Cytarabine • Floxuridine • Fludarabine • Fluorouracil • Gemcitabine • Méthotrexate • Pémétrexed
Alcaloïdes végétaux	Vinblastine • Vincristine (Vinorelbine)
Inhibiteurs de la topoisomérase	Irinotecan • Topotecan • Étoposide •
Antibiotiques antitumoraux	Bléomycine • Daunorubicine • Doxorubicine • Épirubicine • Hydroxyurée • Idarubicine • Mitomycine C • Mitoxantrone
Poisons du fuseau mitotique	Docétaxel • Paclitaxel • Taxol • Vinblastine • Vincristine
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