Éfavirenz

Éfavirenz
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Éfavirenz
Éfavirenz
Général
Nom IUPAC (S)-6-chloro-4-(cyclopropylethynyl) -1,4-dihydro-4-(trifluoromethyl) -2H-3,1-benzoxazin-2-one
Synonymes EFV
No CAS 154598-52-4
Code ATC AG03
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C14H9ClF3NO2  [Isomères]
Masse molaire[1] 315,675 ± 0,015 g·mol-1
C 53,27 %, H 2,87 %, Cl 11,23 %, F 18,06 %, N 4,44 %, O 10,14 %,
pKa 10,2
Propriétés physiques
T° fusion 137,2 ± 1,4 °C.
Considérations thérapeutiques
Voie dadministration Orale, IV
Grossesse classe D
Antidote aucun
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

L'éfavirenz (EFV) est un médicament antirétroviral, analogue non nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse (nNRTI), utilisé pour le traitement de l'infection par le VIH. Cette molécule est commercialisée sous le nom de Sustiva® ou Stocrin® et est disponible sous forme de comprimés ou de capsules.

Sommaire

Mécanisme daction

Léfavirenz agit comme un inhibiteur sélectif non nucléosidique de la transcriptase inverse du virus de limmunodéficience humaine de type-1 (VIH-1). Il agit de façon non compétitive contre la transcriptase inverse du VIH-1. Ni la transcriptase inverse du VIH de type 2, ni les polymérases cellulaires alpha (α), bêta (β), gamma (γ) et delta (δ) ne sont affectées par les concentrations utilisées en clinique.

Pharmacocinétique

Absorption

Lors de tests sur des patients séronégatifs, la concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 5 heures suivant ladministration dune dose unique par voie orale. Les tests ont été effectués avec des doses variant de 100 mg à 1 600 mg.

Effet des aliments sur labsorption

La prise dune capsule de 600 mg défavirenz avec un repas riche en matières grasses et en calories et un repas pauvre en matières grasses et équilibré en calories, provoque une augmentation de 39 % et de 51 %, respectivement, de la concentration maximale défavirenz dans le sang par rapport à un état à jeun et la prise dune capsule de 600 mg défavirenz.

La prise dun comprimé de 600 mg défavirenz avec un repas riche en matières grasses et en calories provoque une augmentation de 79 % de la concentration maximale défavirenz dans le sang par rapport à un état à jeun et la prise dun comprimé de 600 mg défavirenz.

Métabolisme

Léfavirenz est principalement métabolisé par le cytochrome P450 dans le foie. Il est métabolisé en métabolites hydroxylés, qui sont de nouveau métabolisés en glucuronides. Ces métabolites ne présentent aucune action contre le VIH-1. Selon des études in vitro, les isoenzymes CYP3A4 et CYP2B6 sont, en premier lieu, responsables de la métabolisation de léfavirenz. Si la concentration défavirenz est de 82 à 160 µM, il se peut quil inhibe les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2.

Un des avantages de léfavirenz est quil induit les enzymes du cytochrome P450 et donc son propre cycle de métabolisation. Lutilisation répétée de léfavirenz réduit son temps de demi-vie terminale denviron 10 à 20 heures par rapport à une dose unique.

Élimination

Léfavirenz possède une longue demi-vie terminale de 52 à 76 heures après ladministration dune seule dose, mais de 40 à 55 heures après ladministration de doses multiples. Une étude dune durée dun mois pour vérifier la quantité résiduelle et la quantité éliminée (excrétée). Des sujets ont des doses de 400 mg défavirenz par jour, la 8e dose a été marqué au 14C. une proportion défavirenz radiomarqués a été trouvée dans lurine et dans les fèces entre 14 à 34 % et 16 à 61 %, respectivement. Dans lurine, il sagit entièrement de métabolite et dans les fèces la majorité est de léfavirenz.

Données démographiques

La pharmacocinétique de léfavirenz ne semble être affectée ni par le sexe ni par lorigine de la personne.

Symptômes

Voici un résumé non exhaustif des principaux problèmes liés à lutilisation chez lhumain défavirenz. Léfavirenz a fait lobjet détudes chez 9 200 patients et en association avec quelques autres médicaments (indivanir, zidovudine et lamivudine).

Système nerveux

53 % des patients qui ont utilisé, lors de létude, l'éfavirenz ont déclaré avoir des symptômes. Les plus communs sont des céphalées, des étourdissements et de linsomnie. Des symptômes plus graves, tels que lamnésie et la dépersonnalisation ont apparu chez 2 % des patients.

Effet psychiatrique

Les symptômes les plus courants sont la dépression, lanxiété et la nervosité à 19%, 16% et 7% respectivement. Des cas de dépression grave, didée suicidaire et de tentative de suicide étaient plus fréquents dans les groupes traités avec de léfavirenz.

Léruption cutanée

Il sagit dune éruption maculopapuleuse légère à modérée. Habituellement léruption cutanée apparait après 1 à 2 semaines et disparait en moins dun mois même si on continue le traitement. Il est conseillé darrêter le traitement à léfavirenz si léruption cutanée est importante, sil y a formation de phlyctène, si des muqueuses sont touchées ou sil y a de la fièvre. Les éruptions cutanées de grade 2 sont les plus communes lors de la prise défavirenz.

Virologie

Résistance

Lors de test in vitro, des isolats du VIH-1 développent une sensibilité moindre, au-delà de 380 fois de la concentration inhibitrice 90%, à léfavirenz très rapidement si en contact dans les milieux de culture cellulaire. Des mutations surviennent surtout dans la transcriptase inverse de seulement 1 à 3 acides aminés. Une autre étude a montré que lors dune trithérapie avec éfavirenz, indivanir ou zidovudine et lamiduvine la transcriptase inverse subit des mutations à différents endroits. La plus fréquente, au-delà de 90 %, est le changement dune tyrosine en asparagine en position 103.Durant cette étude, seulement une perte de sensibilité de 47 fois supérieures à celle de concentration inhibitrice 90 % a été observé.

Il arrive souvent que lorsque quune souche du VIH-1 est résistante à léfavirenz, les autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse soient inefficaces. Il sagit dune résistance croisée, mais ce type de résistance nest pas absolue dans le cas de léfavirenz. Des isolats cliniques du VIH-1 résistants à la zidovudine et insérés dans des cultures cellulaires semblent avoir conservé une bonne sensibilité à léfavirenz. Cela est au fait que les 2 médicaments agissent sur deux cibles différentes.

Toxicologie

Toxicité aiguë

La dose létale minimale (DLmin) obtenue chez la rate est de 250 mg/kg à 500 mg/kg, jusqu'à 1 000 mg/kg pour le rat. Les symptômes les plus visibles sont lataxie et une perte de lactivité motrice. Comme le temps de demi-vie est plus long chez lhumain, le modèle détude du rat nest pas le plus approprié.

Toxicité à long terme

Des effets sur des rats, des singes rhésus et des macaques de Buffon ont été observés.

Chez le rat ont été observés des effets toxiques sur le néphron, comme une insuffisance rénale, une dégénérescence tubulaire, une nécrose légère du cortex rénal et des lésions rénales. Les doses administrées étaient de lordre de 250 mg/kg, 2 fois par jour pour la rate et au moins 500 mg/Kg, 2 fois par jour. Pour les singes rhésus et les macaques de Buffon, aucun effet néphrologique na été observé. Les doses administrées étaient de lordre de 75 à 100 mg/Kg, 2 fois par jour. Fait important, les concentrations plasmiques défavirenz étaient plus élevées chez les primates que chez les rats.

Des malformations sur des fœtus ont été constatées chez 3 des 20 nouveau-nés chez les macaques de Buffon. Les mères porteuses recevaient une dose équivalente à 600 mg par jour chez lhumain.

Références externes

La question du brevet

Le brevet de l'efavirenz, détenu par la société Merck jusqu'en 2012, a été contourné le 4 mai 2007 par le Brésil, qui a promulgué une licence obligatoire pour permettre la fabrication d'un générique sur son territoire[2].

Notes


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Contenu soumis à la licence CC-BY-SA. Source : Article Éfavirenz de Wikipédia en français (auteurs)

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