Azitothymidine

Azitothymidine

Zidovudine

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Zidovudine
Zidovudine
Zidovudine
Général
Nom IUPAC 1-[(2R,4S,5S)- 4-azido-5-(hydroxymethyl) oxolan-2-yl]- 5-methyl-pyrimidine-2,4-dione
Synonymes Azidothymidine, AZT
No CAS 30516-87-1
Code ATC AF01
PubChem 35370
Propriétés chimiques
Formule brute C10H13N5O4  [Isomères]
Masse molaire 267,2413 g∙mol-1
C 44,94 %, H 4,9 %, N 26,21 %, O 23,95 %,
Précautions
Classification du CIRC
Groupe 2B : Peut-être cancérogène pour l'homme[1]
Données pharmacocinétiques
Liaison protéique 30 à 38 %
Métabolisme Hépatique
Demi-vie d’élim. 0,5 à 3 h
Excrétion Urinaire
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Orale, IV
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

La zidovudine (azidothymidine, AZT ou ZDV) est un médicament antirétroviral, le premier utilisé pour le traitement de l'infection par le VIH. C'est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (NRTI). Cette molécule est commercialisé sous le nom de Retrovir mais aussi, en association avec d'autres molécules sous le nom de Combivir (mono-dose zidovudine et lamivudine) ou Trizivir (mono-dose zidovudine, lamivudine et abacavir).

Sommaire

Historique

La Zidovudine a été la première substance approuvée dans le traitement du Sida. Jerome Horwitz du Barbara Ann Karmanos Cancer Institute et du Wayne State University School of Medicine synthétisèrent les premières molécules d'AZT[2],[3] en 1964, dans la cadre d'un projet fédéral américain du National Institutes of Health (NIH). L'AZT était au début prévue pour pouvoir traiter le cancer, mais n’a pas montré d’efficacité et présentait des effets secondaires inacceptablement importants. W. Ostertag de l'Institut Max Planck en Allemagne montre en 1974 une activité contre un rétrovirus de la souris[4]. La substance demeura inexploitée jusqu’en février 1985, où Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya, et Robert Yarchoan, trois chercheurs du National Cancer Institute (NCI), en collaboration avec Janet Rideout et plusieurs autres chercheurs de Burroughs Wellcome (actuellement GlaxoSmithKline), ont commencé à travailler dessus comme traitement du Sida. Après avoir montré que cette substance avait une efficacité sur l’activité de la rétrotranscriptase du VIH in vitro[5], l’équipe conduisit le premier essai clinique qui put montrer que l’AZT augmentait le nombre de cellules CD4+ chez les malades du Sida.

Un essai randomisé avec placebo de l’AZT fut mené par Burroughs-Wellcome, essai de 24 semaines à raison de 1500 mg/jour qui montra que l’AZT pouvait prolonger l’espérance de vie des patients atteints du Sida[6] permit à la firme de déposer un brevet sur l’AZT en 1985. La FDA approuva la substance pour être utilisée contre le VIH et le Sida le 20 mars 1987, puis comme traitement préventif en 1990. Le dosage initialement utilisé (2400 mg/jour en 6 doses) était déduit de l’étude in vitro de Mitsuya et al., qui indiquait que cette dose était nécessaire pour empêcher l’activité de rétrotranscription[réf. nécessaire]. Les traitements actuels utilisent des dosages plus faibles (par ex. 300 mg) à raisons de deux ou trois fois par jour. De nouvelles études montrant son efficacité dans le cadre d'un traitements précoce[7] – patients asymptomatique avec une numération de CD4+ inférieure à 500 par mm³ de sang – et un bénéfice amélioration du pronostic vital vis à vis de sa toxicité positif, la monothérapie fut étendu aux patients asymtomatiques. Un des effets secondaires d'AZT inclut l'anémie, une plainte importante des patients lors de ces premiers essais. Cependant, l'indisponibilité à ce moment-là d'autre traitement du SIDA a imposé une autre évaluation du rapport de risque/avantage, les effets de l'infection par le HIV restant supérieur aux risques de toxicité du médicament au début des années 90.

Les monothérapie précoces à base d'AZT furent mises en cause en 1993 par l'essai franco-britannique Concorde[8]. Cette étude basé sur une comparaison de deux choix thérapeutique (traitement précoce ou non) sur une période relativement longue (3 ans) mit en doute l'efficacité et le bénéfice de l'administration précoce d'AZT en monothérapie.

Depuis 1996, l’AZT, comme d’autres antirétroviraux, est toujours utilisé en association avec d'autres molécules dans le cadre de trithérapie[9],[10].

Synthèse

C'est un analogue de la thymidine dans laquelle le groupement alcool en 3' du désoxyribose a été remplacé par un groupement azoture. Elle a été synthétisée en 1964 à partir de la thymidine par Jerome Horwitz du ’’Barbara Ann Karmanos Cancer Institute’’[2]:

synthèse de l'AZT

Mécanisme d'action

Comme d'autres inhibiteurs de la transcriptase inverse, l'AZT intervient en inhibant l'action de cette enzyme employé par le VIH pour réaliser un brin d'ADN à partir de son ARN. L'ADN bicaténaire virale est ensuite intégré dans l'ADN de la cellule cible, que l'on appelle alors provirus[11].

Le groupe azoture augmente la nature lipophile de l'AZT, lui permettant de traverser les membranes cellulaires facilement par diffusion et de traverser de ce fait également la barrière barrière hémato-encéphalique. Les enzymes cellulaires (kinases) convertissent l'AZT en la forme active du 5'-triphosphate. Les études ont prouvé que l'arrêt des brins d'ADN ainsi formées est le facteur spécifique dans l'effet inhibiteur[12],[13]. L’enzyme virale transcriptase inverse fabrique de l’ADN viral à partir de l’ARN du VIH en détournant des nucléotides normalement destinés à la cellule, cette synthèse de l’ADN viral lançant, en temps normal, alors la réplication du VIH dans la cellule. L'AZT comme les autres analogues nucléosidiques antirétroviraux deviennent après phosphorylation des analogues nucléotidiques. La transcriptase les confond avec les nucléotides cellulaires et les utilise pour fabriquer l’ADN viral. Comme ces analogues n'ont plus de groupement hydroxyle en 3', ils bloquent la poursuite de la réplication et l’ADN viral n’est plus fabriqué[14]. La multiplication du VIH est stoppée.

Métabolisme

L'AZT est essentiellement éliminé par le métabolisme hépatique. Le principal métabolite est le glycuroconjugué (3-azido-3-deoxy-5-O-b -D-glucopyranuronosylthymidine ou GZDV), qui présente une excrétion urinaire trois fois supérieure à l'AZT non conjugué. Un autre métabolite, dont le taux d'excretion est cinq fois moindre que celui de l'AZT, est l'AMT, ou 3'-amino-3'-deoxythymidine [15].

Effets secondaires

Les principaux effets secondaires de l'AZT sont, entre autres : nausée, mal de tête, déplacements des graisses et la décoloration des ongles. D'autres effets secondaires plus graves sont l'anémie. Ces effets secondaires non désirés pourraient être provoqués par la sensibilité de la polymérase γ-ADN dans les mitochondries cellulaires. Il a été aussi démontré que l'AZT augmente l'oxydation cellulaire dans certaines cellules.

Propriétés oxydantes de l'AZT

Diverses études ont démontré des propriétés oxydantes de la zidovudine sur les mitochondries[16],[17], par l'augmentation de peroxyde d'hydrogène dans les macrophages[18], l'AZT pouvant être à l'origine de la formation de peroxynitrites[19]. L'ADN mitochondrial est oxydé par l'AZT, oxydation qui peut être prévenue par des antioxydant (vitamine C et E)[16]. Ces propriétés oxydantes de l'AZT ont été démontrées in vitro par Handlon et al.[20].

En effet, outre son action sur la transcriptase inverse, la forme 5'-triphosphate a également la capacité d'inhiber l'ADN polymérase humaine, qui est employée par les cellules normales lors de la division cellulaire[21],[12],[22]. Cependant, l'AZT a de 100 à 300 fois plus d'affinité pour la transcriptase inverse du VIH, par rapport à l'ADN polymérase humaine, expliquant son activité antivirale sélective[12]. Un type spécifique d'ADN polymérase cellulaire qui réplique l'ADN dans des mitochondries est relativement plus sensible à l'inibition par l'AZT, ceci explique une certaine toxicité envers certains muscles.[23],[24],[25],[26],[27]

Interactions médicamenteuses

Il a été démontré que l'AZT fonctionne efficacement en synergie avec d'autres agents anti-HIV ; cependant, l'Acyclovir et la Ribavirine diminuent l'effet antiviral de l'AZT. Les médicaments qui empêchent la glucuronidation hépatique, tel que l'indométhacine, l'acide acétylsalicylique (Aspirin) et le triméthoprim, diminuent le taux d'élimination et augmentent sa toxicité[28].

Controverses

L'AZT a été l'objet de quelques controverses, du fait de son prix, de la manière dont le brevet a été déposé[29] et d'autre part suite à la défiance que Peter Duesberg développe dans sa critique de l'hypothèse rétrovirale du Sida.

Le prix

L'AZT fut commercialisé aux États-Unis en mars 1987 au prix de 10000 dollars par année de traitement [3],[30]. Ce prix cristallisa la colère des patients et la formation du mouvement militant Act Up[31] qui organisa sa première manifestation[3] devant la bourse de New York sur Wall Street. Lorsqu'en 1989 l'essai ACTG 019 fut clôturé, entrainant une augmentation importante du mombre de patients sous AZT et donc des revenus de Burroughs-Wellcome, des militants d'Act Up menèrent une opération commando à Wall Street intérompant les transactions boursières et attirant l'attention des médias[3],[32]. Le président de Burroughs-Wellcome, T.E. Haigler, fut convoqué à une audition du congrès des États-Unis et sommé de justifier le prix du médicament[30]. Le prix de l'AZT fut réduit peu de temps après. Le coût du traitement diminua aussi suite à une réduction des doses administrées[30]. La question du prix des antirétroviraux a ressurgi périodiquement depuis dans le débat public avec l'avènement des trithérapies et le problème de leur accessibilité dans les pays pauvres.

Le brevet

En 1991, Une association américaine (Public Citizen) a intenté un procès réclamant l'invalidation du brevet de l'AZT/Zidovudine. La cour d'appel des Etats Unis trancha en 1992 en faveur de Burroughs-Wellcome, le propriétaire du brevet[33],[34]. En 2002, un autre procès fut intenté à propos de ce brevet par la AIDS Healthcare Foundation.

Cependant, le brevet a expiré en 2005, ce qui permet à d'autres compagnies pharmaceutiques de fabriquer des génériques de l'AZT. La FDA américaine a ainsi approuvé quatre formes génériques de l'AZT.

La position de Peter Duesberg

Article détaillé : Hypothèse de Duesberg.

Le Dr. Peter Duesberg prétend que l'AZT ou d'autres substances immunosuppressives (inhalation de nitrites (poppers), cocaine, amphétamines, etc., plutôt que le VIH, sont responsables du Sida dans les pays occidentaux[35]. La plupart des scientifiques indiquent que l'hypothèse de Duesberg est contredite par l'imposante quantité de données cliniques et épidémiologiques indéniables[36], en particulier la très forte diminution des cas de Sida, et de la mortalité en découlant, associés à l'utilisation de la trithérapie dans les années 1995-1997 (chute de 70% en deux ans)[37].

Références

  1. ↑ IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, « Evaluations Globales de la Cancérogénicité pour l'Homme, Groupe 2B : Peut-être cancérogènes pour l'homme » sur http://monographs.iarc.fr, 16 janvier 2009, CIRC. Consulté le 22 août 2009
  2. ↑ a  et b  Horwitz, J. P.; Chua, J.; Noel, M.; J. Org. Chem. 1964, 29, 2076.
  3. ↑ a , b , c  et d  Histoire scientifique, commerciale et politique de l'AZT racontée par ses principaux protagonistes dans le film documentaire SIDA, une histoire de l'AZT (2002) de Vincent Detours et Dominique Henry.
  4. ↑ W. Ostertag et al., Induction of Endogenous Virus and of Thymidine Kinase by Bromodeoxyuridine in Cell Cultures Transformed by Friend Virus, PNAS, 1974 71:4980-4985.
  5. ↑ [1] 3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): An Antiviral Agent That Inhibits the Infectivity and Cytopathic Effect of Human T-Lymphotropic Virus Type III/Lymphadenopathy-Associated Virus in vitro; Hiroaki Mitsuya, Kent J. Weinhold, Phillip A. Furman, Marty H. St. Clair, Sandra Nusinoff Lehrman, Robert C. Gallo, Dani Bolognesi, David W. Barry, and Samuel Broder; PNAS 1985;82;7096-7100
  6. ↑ [2] The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial ; Fischl MA, Richman DD, Grieco MH, Gottlieb MS, Volberding PA, Laskin OL, Leedom JM, Groopman JE, Mildvan D, Schooley RT ; N Engl J Med. 1987 Jul 23;317(4):185-91.
  7. ↑ Essai clinique américain ACTG 019 rendus publiques en 1989 : Volberding PA. Lagakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virus infection: a controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1990; 322:941-9.
  8. ↑ Concorde Coordinating Committee. Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet. 1994; 343:871-81.
  9. ↑ De Clercq E, « HIV resistance to reverse transcriptase inhibitors. », dans Biochem Pharmacol, vol. 47, no 2, 1994, p. 155-69 
  10. ↑ Yarchoan R, Mitsuya H, Broder S, « AIDS therapies. », dans Sci Am, vol. 259, no 4, 1988, p. 110-9 
  11. ↑ Mitsuya H, Yarchoan R, Broder S, « Molecular targets for AIDS therapy. », dans Science, vol. 249, no 4976, 1990, p. 1533-44 
  12. ↑ a , b  et c  Mitsuya H, Weinhold K, Furman P, St Clair M, Lehrman S, Gallo R, Bolognesi D, Barry D, Broder S, « 3'-Azido-3'-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro. », dans Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 82, no 20, 1985, p. 7096-100 [texte intégral] 
  13. ↑ Yarchoan R, Klecker R, Weinhold K, Markham P, Lyerly H, Durack D, Gelmann E, Lehrman S, Blum R, Barry D, « Administration of 3'-azido-3'-deoxythymidine, an inhibitor of HTLV-III/LAV replication, to patients with AIDS or AIDS-related complex. », dans Lancet, vol. 1, no 8481, 1986, p. 575-80 
  14. ↑ Cette vidéo montre une modélisation 3D illustrant le mode d'action de l'AZT
  15. ↑ RXLIST Pharmacocinétique de l'AZT
  16. ↑ a  et b  AZT Treatment Induces Molecular and Ultrastructural Oxidative Damage to Muscle Mitochondria José García de la Asunción, Maria L. del Olmo, Juan Sastre, Arantxa Millán, Antonio Pellín, Federico V. Pallardó and José Viña; J. Clin. Invest. Volume 102, Number 1, July 1998, 4–9
  17. ↑ Azidothymidine causes functional and structural destruction of mitochondria, glutathione deficiency and HIV-1 promoter sensitization ; Tokio Yamaguchi, Iyoko Katoh and Shun-ichi Kurata; Eur. J. Biochem. 269, 2782-2788 (2002)
  18. ↑ Azidothymidine promotes free radical generation by activated macrophages and hydrogen peroxide-iron-mediated oxidation in a cell-free system.
  19. ↑ Role of reactive oxygen species and poly-ADP-ribose polymerase in the development of AZT-induced cardiomyopathy in rat.
  20. ↑ Thiol reduction of 3'-azidothymidine to 3'-aminothymidine: kinetics and biomedical implications.
  21. ↑ Furman P, Fyfe J, St Clair M, Weinhold K, Rideout J, Freeman G, Lehrman S, Bolognesi D, Broder S, Mitsuya H, « Phosphorylation of 3'-azido-3'-deoxythymidine and selective interaction of the 5'-triphosphate with human immunodeficiency virus reverse transcriptase. », dans Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 83, no 21, 1986, p. 8333-7 
  22. ↑ Plessinger M, Miller R, « Effects of zidovudine (AZT) and dideoxyinosine (ddI) on human trophoblast cells. », dans Reprod Toxicol, vol. 13, no 6, p. 537-46 
  23. ↑ Collins M, Sondel N, Cesar D, Hellerstein M, « Effect of nucleoside reverse transcriptase inhibitors on mitochondrial DNA synthesis in rats and humans. », dans J Acquir Immune Defic Syndr, vol. 37, no 1, 2004, p. 1132-9 
  24. ↑ Parker W, White E, Shaddix S, Ross L, Buckheit R, Germany J, Secrist J, Vince R, Shannon W, « Mechanism of inhibition of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase and human DNA polymerases alpha, beta, and gamma by the 5'-triphosphates of carbovir, 3'-azido-3'-deoxythymidine, 2',3'-dideoxyguanosine and 3'-deoxythymidine. A novel RNA template for the evaluation of antiretroviral drugs. », dans J Biol Chem, vol. 266, no 3, 1991, p. 1754-62 
  25. ↑ Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., « Pharmacology », dans {{{périodique}}}, Pearson Professional Ltd, 1995 
  26. ↑ Balzarini J, Naesens L, Aquaro S, Knispel T, Perno C, De Clercq E, Meier C, « Intracellular metabolism of CycloSaligenyl 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidine monophosphate, a prodrug of 3'-azido-2', 3'-dideoxythymidine (zidovudine). », dans Mol Pharmacol, vol. 56, no 6, 1999, p. 1354-61 [texte intégral] 
  27. ↑ Yarchoan R, Mitsuya H, Myers C, Broder S, « Clinical pharmacology of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine (zidovudine) and related dideoxynucleosides. », dans N Engl J Med, vol. 321, no 11, 1989, p. 726-38 
  28. ↑ Zidovudine sur medecinenet.com
  29. ↑ The Best Democracy Money Can Buy par Greg Palast (2002)
  30. ↑ a , b  et c  Peter Arno, Against the Odds: The Story of AIDS Drug Development, Politics And Profits, 1992, HARPERCOLLINS. ISBN 0060183098.
  31. ↑ Fondé à New York en 1987 par Larry Kramer, Act Up a ensuite essaimé dans différentes métropoles occidentales (voir par exemple Act Up-Paris).
  32. ↑ YouTube (extrait du documentaire SIDA, une histoire de l'AZT (2002)).
  33. ↑ People with Aids Health Group v. Burroughs Wellcome Co., 1992 U.S. Dist. LEXIS 578
  34. ↑ US Court of Appeals fot the Federal Circuit, « Burroughs Wellcome Co. v. Barr Laboratories, 40 F.3d 1223 (Fed. Cir. 1994) », University of Houston -- Health Law and Policy Institute. Consulté le 28 février 2007
  35. ↑ Duesberg P, Koehnlein C, Rasnick D, « The chemical bases of the various AIDS epidemics: recreational drugs, anti-viral chemotherapy and malnutrition. », dans J Biosci., vol. 28, no 4, 2003, p. 383-412 [texte intégral] 
  36. ↑ The Evidence That HIV Causes AIDS. Consulté le 29 mars 2006
  37. ↑ San Francisco AIDS Incidence, Mortality and prevalence by year, 1980-2001
Antirétroviraux
Inhibiteurs de la transcriptase inverse
NRTI - Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse Abacavir • Adefovir • Didanosine • Emtricitabine • Lamivudine • Stavudine • Zalcitabine • Zidovudine
NtRTI - Inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse Ténofovir
nNRTI - Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Éfavirenz • Névirapine • Delavirdine° • Étravirine° • Rilpivirine*
Inhibiteurs de la protéase Amprenavir • Atazanavir • Darunavir • Indinavir • Lopinavir • Nelfinavir • Saquinavir • Ritonavir • Tipranavir
Inhibiteurs de fusion Enfuvirtide (Fuzeon) • Maraviroc
Inhibiteur d'intégrase Raltégravir • Elvitégravir* • MK-2048*
° disponible en ATU uniquement | * non disponible (à l'étude) | voir aussi la liste des Antirétroviraux du VIH par nom commercial
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