Essai Clinique

Un essai clinique est une étude scientifique réalisée en thérapeutique médicale humaine pour évaluer l'innocuité et l'efficacité d'une méthode diagnostique ou d'un traitement. L'objectif d'un essai n'est pas d'apporter un bénéfice thérapeutique au volontaire^[1]. Le Comité international des rédacteurs de revue médicales^[2] en donne la définition suivante : « Tout projet de recherche qui affecte de façon prospective des sujets humains à des groupes d'intervention et de comparaison afin d'étudier la relation de cause à effet entre un acte médical et l'évolution d'un état de santé ».

La fiabilité de ces études repose sur une méthodologie scientifique rigoureuse et éprouvée afin d'éviter tous biais et les erreurs de collecte ou d'interprétation des résultats.

Les résultats sont publiés dans des revues médicales et présentés lors de congrès. Dans le cas des médicaments, ils servent à établir le dossier permettant d'en valider l'utilisation auprès d'instances nationales ou internationales.

Sommaire 1 Critères de qualité 2 Biais 3 Phases 4 Traitement statistique 5 Niveaux de preuve 6 Glossaire 7 Essais cliniques médiatiques 8 Enregistrement et diffusion 9 Notes et références 10 Bibliographie 11 Liens internes 12 Liens externes

Critères de qualité

Éthique

Des critères d'éthique sont indispensables dans tout essai clinique^[3]. Les volontaires participants aux études cliniques doivent être informés et donner leur consentement éclairé à l'inclusion dans l'essai. Ils doivent être avertis des risques éventuels de façon exhaustive^[4].

En France, l'avis d'un CPP est obligatoire. Ce comité rendra son avis en vérifiant l'intérêt scientifique et médical de l'étude, son rapport risque éventuel/ bénéfice attendu, la conformité aux bonnes pratiques de la méthodologie notamment en ce qui concerne le promoteur et l'investigateur principal de l'étude et la présence d'une assurance permettant d'indemniser les participants à l'étude en cas de dommages.

Les liens financiers entre les investigateurs et les promoteurs de l'étude, quand ils existent doivent être annoncés. Les conflits d'intérêt doivent être évités^[5].

Étude prospective

Un élément de qualité d'un essai clinique est d'être prospectif. Il s'agit de définir avant le début de cet essai :

• la population qui sera étudiée avec les critères d'inclusion et d'exclusion ;
• les différents paramètres qui seront étudiés ;
• les critères de sortie d'essai.

À l'inverse, une étude dite rétrospective s'intéressera à la recherche de liens entre un état de santé présent et un événement antérieur. Elle repose sur l'exploitation de documents dont la fiabilité ne peut être garantie et expose à des biais de sélection.

Étude contrôlée

Un groupe contrôle est indispensable pour valider l'efficacité d'une procédure. En effet si une étude sur un médicament montre 90% de guérison , une approche hâtive pourrait conclure à une efficacité spectaculaire. Si, par contre, dans le groupe témoin non traité, le taux de guérison est de 100%, la conclusion sera inverse.

Le groupe contrôle peut être composé soit de sujets ne recevant qu'un traitement inactif, soit de sujets recevant un traitement de référence.

Dans tous les cas, les compositions des différents groupes doivent être similaires sur des critères de base (âge, sexe, taille, poids etc.) mais également sur la sévérité de l'affection, le stade de leur maladie afin qu'à la fin de l'étude les différences éventuelles ne puissent être attribuées qu'au traitement.

Étude randomisée

La répartition entre les deux groupes ne peut être effectuée que par tirage au sort. On parle alors d'étude randomisée. Toute autre méthodologie induisant des biais de sélection.

En aveugle

Il est préférable, lorsque cela est possible, que le sujet ignore à quel groupe il est assigné et s'il reçoit, par exemple une molécule active ou un placebo. On parle alors d'un simple aveugle. Lorsque l'expérimentateur ignore également à quel groupe est assigné le sujet, on parle d'étude en double aveugle. Le respect de ces critères permet d'éviter des biais d'interprétation en fonction de « l'intime conviction » des protagonistes. Ce n'est qu'à la fin de l'étude, lorsque l'ensemble des observation est complété, que les compositions des groupes sont révélée afin d'effectuer le traitement statistique.

Lorsque le patient et l'expérimentateur connaissent tous deux l'appartenance au groupe, on parle d'étude ouverte.

Étude multicentrique

Le caractère multicentrique, c'est-à-dire le fait que l'étude se déroule simultanément dans plusieurs lieux différents, est également un caractère de qualité, permettant l'étude d'un plus grand échantillon et limitant des biais de sélection géographiques, climatiques ou ethniques.

Étude en intention de traiter

Tous les participants à l'étude restent étudiés dans le groupe auquel ils ont été assignés, même s'ils n'ont pas entièrement achevé le protocole, afin d'éviter un biais d'attrition, c’est-à-dire une « disparition » de l'étude de sujets ayant arrêté le protocole pour des raisons, notamment de tolérance. Dans le cas inverse où les patients sont exclus de l'analyse lorsque le protocole initial n'est pas totalement respecté, on parle d'analyse per protocole.

Les résultats d'une étude peuvent être donnés à la fois en intention de traiter et per protocole, la première analyse s'approchant le plus de la réalité, la seconde d'une étude dans des conditions idéales.

Biais

Un biais est une cause d'erreur d'une analyse statistique liée à la méthodologie de l'expérimentation.

Biais d'attrition

Ils sont dus à des différences entre les groupes initiaux et les groupes finaux, liés à des sorties d'essai ou des interruptions de traitement.

Par exemple, soient 2 groupes égaux de 100 participants initialement, le groupe A traité, le groupe B recevant un placebo. Dans le groupe A on compte 50 sorties d'essai pour intolérance, 25 améliorations, 25 stagnations, dans le groupe B, 0 sorties, 25 améliorations, 75 stagnations. Si on n'analyse pas les patients sortis d'essai, on a 50% d'amélioration dans le groupe A contre 25% dans le groupe B. En revanche si on analyse en intention de traiter, on n'observe plus de différence.

Biais de confusion

Le biais de confusion est lié à une erreur d'appréciation entre les effets de la thérapeutique étudiée et les conséquences de la maladie traitée. Le risque de biais de confusion est supprimé par l’utilisation d’un groupe contrôle.

Biais de sélection

Il est lié à une différence de composition entre le groupe traité et le groupe témoin. Si le groupe témoin est, par exemple constitué de patients de l'année précédente, il y a toutes les chances que la prise en charge médicale ait évolué entre les deux groupes. D'autre part, si la sélection se fait sur des critères objectifs (date de naissance, jour de consultation etc.), l'expérimentateur pourra deviner à quel groupe appartient le patient et le double aveugle n'est plus possible. La randomisation, ou tirage au sort est le seul moyen pour éviter un biais de sélection.

Biais de suivi

Il est lié à des différences de prise en charge au niveau du groupe traité et du groupe témoin. Par exemple, si le double aveugle n'est pas respecté, il est probable que l'expérimentateur ne suivra pas de la même façon les effets secondaires manifestés par le patient recevant le placebo.

Même si on ne peut parler en toute rigueur de biais, les études cliniques ont d'autres limitations :

• Elles sont très souvent financées par l'industrie pharmaceutique qui est par conséquent juge et partie.
• Les résultats de plus de la moitié des études ne seraient pas publiées^[6]. Ce sont essentiellement les résultats négatifs (qui n'arrivent pas à prouver une supériorité du médicament testé, par exemple) qui sont dans ce cas, ce qui peut parfois fausser la perception qu'on peut avoir de la réelle efficacité du-dit médicament^[7].

Phases

Un essai clinique se déroule le plus souvent en cinq phases bien distinctes.

La phase Pré-clinique

Elle consiste en l'étude de la molécule, la structure, l'effet sur les cellules, l'effet sur l'animal niveau comportemental et biologique, l'étude des organes cibles. Le but étant de déterminer la DL50 (Dose Létal 50). Bien souvent l'extrapolation à l'homme est difficile. Ex : La morphine est sédative pour l'homme, mais c'est un excitant pour le chat.

Étude de phase I

Une étude de phase I est le préliminaire à l'étude d'efficacité d'un médicament. Elle a lieu après la phase Pré-clinique. Il s'agit d'évaluer la tolérance et l'absence d'effets secondaires chez des sujets le plus souvent volontaires sains, rémunérés pour cela. Parfois ces essais peuvent être proposés à des patients en impasse thérapeutique, pour lequel le traitement étudié représente la seule chance de survie.

Cette phase permet également d'étudier la cinétique et le métabolisme chez l'homme de la substance étudiée.

Les groupes étudiés sont le plus souvent de petite taille (20 à 80 participants).

Certains médicaments dont on sait par nature qu'ils sont toxiques (par exemple les anticancéreux) ne font pas l'objet d'une phase I et entrent directement en phase II.

Étude de phase II

Elle consiste à déterminer la dose optimale du médicament concerné par l'étude et de contrôler les effets secondaires. Cette phase fait appel à des groupes de 20 à 300 participants.

Étude de phase III

Est l'étude comparative d'efficacité proprement dite. Elle compare le traitement soit à un placebo, soit à un traitement de référence. Les groupes sont de taille importante, souvent plusieurs milliers de participants. Il s'agit de programmes extrêmement onéreux, payés par les compagnies pharmaceutiques. Compte tenu des enjeux financiers, certaines dérives éthiques ont été dénoncées^[8]

Étude de phase IV ou post-marketing

Il s'agit du suivi à long terme d'un traitement et de dépister des effets secondaires rares ou des complications tardives.

Traitement statistique

Différents tests statistiques sont utilisés afin d'exploiter les résultats bruts des essais, en fonction de la nature des paramètres étudiés (variables discrètes ou continues), de la taille des échantillons et de l'objet des études. L'emploi de tests adaptés est fondamental, un test inadapté pouvant fournir des conclusions complètement erronées.

Le résultat est en général une comparaison entre les groupes avec un p (lire « petit p ») donnant le risque de conclure à tort à une différence. Par exemple si l'on dit que « Dans le groupe traité la survie est significativement supérieure (p < 0,01) », cela signifie que la différence entre les deux groupes a moins d'une chance sur cent d'être due au hasard. Un p supérieur à 0,05 doit faire rejeter le caractère significatif de la différence, mais ne permet pas non plus de conclure à l'absence de différence. On parle alors de différence non significative.

Voir aussi Étude randomisée en double aveugle > Traitement statistique.

Niveaux de preuve

La pertinence d'une étude clinique va, en croissant :

• présentation de cas : un cas isolé intéressant par sa rareté ou par une réaction particulière.
• séries de cas : étude en général rétrospective, basée sur l'analyse de cas cliniques, sans comparaison avec des témoins.
• étude cas-témoins : étude rétrospective entre deux groupes, l'un présentant une maladie (cas) et l'autre, indemne (témoins).
• étude de cohortes : comparaison entre un groupe de sujets non malades mais exposés à un risque à un groupe non exposé
• essai contrôlé randomisé en double aveugle : comparaison prospective entre deux groupes répartis au hasard, l'un recevant le traitement à étudier, l'autre un placebo ou un traitement de référence.
• méta-analyse : reprise d'un ensemble d'études comparables et analyse globale au moyen d'outils statistiques adaptés

Glossaire

• Centre investigateur : lieu de l'étude. Il peut s'agir d'un établissement hospitalier public ou privé, d'un cabinet médical, etc.
• Coordinateur : investigateur désigné par le promoteur qui coordonne la réalisation de l'essai lorsqu'il existe plusieurs centres investigateurs.
• Échantillon : nombre de participants à une étude.
• Essai non interventionnel : essai dans lequel un médicament est utilisé strictement dans le cadre pour lequel il possède une autorisation de mise sur le marché. Aucune procédure supplémentaire n'est appliquée.
• Expérimentateur ou investigateur : médecin surveillant la réalisation de l'étude.
• Participant : personne participant à l'essai qu'il reçoive ou non un traitement.
• Promoteur : personne physique ou morale prenant l'initiative de la réalisation d'une étude.
• Protocole : document rédigé avant le début de l'essai comportant un exposé des objectifs, de la méthodologie, du plan d'expérience, du traitement statistique et des étapes de l'essai.

Essais cliniques médiatiques

• Une étude sur le bénéfice de la prise d'aspirine en prévention des accidents cardiaques a été arrêtée avant son terme, les résultats intermédiaires montrant une telle amélioration dans le groupe traité que la poursuite de l'étude aurait privé d'une chance sérieuse de survie les patients recevant le placebo^[9].
• Une étude clinique en mars 2006 sur le TGN1412 en phase I, censé guérir "la leucémie, la polyarthrite rhumatoïde ou la sclérose en plaques", a engendré un accident quelques minutes après en provoquant un syndrome de défaillance multiviscérale chez six volontaires^[10]. Le médicament avait auparavant été testé sans problème sur des macaques mais le rapport d'enquête a établi que si des tests in vitro avaient été pratiqués auparavant, on aurait pu observer que le corps humain ne réagit pas comme celui des singes. ^[11]. La société TeGenero qui avait élaboré le médicament a mis la clef sous la porte.

• Cette étude du TGN1412 n'est qu'un exemple parmi tant d'autres démontrant le risque associé aux études financées par des intérêts privés ^[12].

Enregistrement et diffusion

La science médicale évolue grâce aux essais cliniques de médicaments, aux tests d’appareils nouveaux et aux études sur les interventions novatrices. Mais connaît-on tous les résultats? En effet, 1/3 des essais ne sont jamais rapportés dans un article scientifique, et ceux qui le sont ne sont pas toujours de manière complètes^[7]. Cela constitue typiquement un biais.

C’est pourquoi, depuis quelques années, l’enregistrement des essais dès l'établissement de leur protocole tend à devenir obligatoire pour certaines études de grande envergure.

L’International Committee of Medical Journal Editors^[13] , où siègent les revues médicales majeures, accepte de publier les résultats d’une étude seulement si elle a été enregistrée au départ. Cette politique (a été mise à jour, en particulier pour préciser que rendre public un résumé de moins de 500 mots ou un tableau de résultats ne contrevient pas à la règle de non-publication antérieure.

Le gouvernement des États-Unis exige que soient diffusés tous les essais sur des médicaments, des produits biologiques et des appareils qui auront besoin d’être approuvés par la Food and Drug Administration. Cela doit se faire dans une base de données accessible sur internet^[14]. À partir de septembre 2008, le dossier des études devra être enrichi des résultats obtenus, dans un délai d’un an après l’intervention auprès du dernier « sujet ». Cette base contient plus de 52 000 études faites dans plus de 150 pays (30% proviennent d’en dehors des États-Unis).

En parallèle, l’industrie pharmaceutique américaine alimente une autre base de donnée, également accessible par internet^[15], contenant le résultat des études cliniques réalisées pour les médicaments sur le marché.

Les Instituts de recherche en santé du Canada^[16] demandent pour leur part l’enregistrement auprès de « Current Controlled Trials »^[17], qui attribue un International Standard Randomised Controlled Trial Number (ISRCTN).

Comme les registres se multiplient, l’Organisation mondiale de la santé les a regroupés dans son système d'enregistrement international des essais cliniques^[18], qui se veut la porte d’entrée pour tous les essais en cours dans le monde entier. Il donne accès à une demi-douzaine de registres primaires (les plus rigoureux) et à plusieurs autres dits associés^[19].

La multiplicité de ces bases rendent peu aisé l'accès aux informations par un non professionnel. Sans que ce soit évident, la recherche peut se faire avec des descripteurs MeSH^[20], qui seront automatiquement éclatés (exploded). Les questions retrouvent aussi des synonymes, ce qui est intéressant quand les molécules expérimentés n’ont pas encore de nom officiel. La démarche peut se faire en sens inverse : remonter d’une référence du Medline vers le protocole de recherche original.

Notes et références

Bibliographie

• ANAES, Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations, janvier 2000
• Schwartz D., Lazar Ph.,Papoz L., Statistique médicale et biologique, Flammarion, (ISBN 2257104463)

Liens internes

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• Médecine factuelle
• Pharmacodynamie
• Pharmacocinétique
• Recherche médicale
• Statistique
• Méta-analyse
• Étude randomisée en double aveugle

Liens externes

• Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations. Site de l'ANAES.
• Société Française de Documentation et de Recherche en Médecine Générale (SFDRMG).

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