Mélatonine

Mélatonine
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Mélatonine
Structure de la mélatonine
Structure de la mélatonine
Structure de la mélatonine
Général
Nom IUPAC N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]
ethanamide
Synonymes N-acetyl-5-methoxytryptamine ou Hormone du sommeil
No CAS 73-31-4
No EINECS 200-797-7
Code ATC N05CH01
DrugBank APRD00742
PubChem 896
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C13H16N2O2  [Isomères]
Masse molaire[1] 232,2783 ± 0,0125 g·mol-1
C 67,22 %, H 6,94 %, N 12,06 %, O 13,78 %,
Propriétés biochimiques
Codons UGG
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 3050 %
Métabolisme hépatique via CYP1A2 mediated 6-hydroxylation
Demi-vie délim. 35 à 50 minutes
Excrétion Urine
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

La mélatonine, souvent dénommée hormone du sommeil, est surtout connue comme étant lhormone centrale de régulation des rythmes chronobiologiques, et dun certain point de vue, de pratiquement lensemble des sécrétions hormonales, chez lhumain, chez tous les mammifères et semble-t-il chez la plupart des espèces animales complexes. Cette neurohormone est synthétisée à partir dun neurotransmetteur, la sérotonine, qui dérive elle-même du tryptophane, un acide aminé essentiel. Elle est sécrétée par la glande pinéale (dans le cerveau) en réponse à labsence de lumière.

La mélatonine semble avoir de multiples fonctions, autres quhormonales chez lhumain et les mammifères, en particulier comme antioxydant. Elle semble aussi jouer un rôle dans le système immunitaire.

Diverses algues et plantes produisent aussi de la mélatonine, ou phytomélatonine[2],[3]. Lorganisme peut dailleurs lextraire de ces sources végétales (riz, bananes, ananasetc.[4])[5].

Sommaire

Rôles multiples

Elle est considérée par les biochimistes et les chronobiologistes comme une hormone primordiale, car elle régule la sécrétion de la plupart des hormones humaines (paracrines et endocrines). La mélatonine agit différemment selon son origine :

  • celle produite dans la glande pinéale et à partir du tractus gastro-intestinal agit comme une hormone endocrine car elle diffuse dans le sang ;
  • celle produite par la rétine agit comme une hormone paracrine.

Glycémie, appétit, sommeiletc. et mélatonine : Une étude internationale[6] a montré que la glycémie dépendait aussi de lexpression de quelques gènes dont celui codant un récepteur (MT2) de la mélatonine. Or ce récepteur MT2 est trouvé dans la rétine, dans le nerf optique, dans la région du diencéphale mais aussi dans les cellules du pancréas sécrétant linsuline (chargée de contrôler la glycémie).

On pensait déjà que la mélatonine intervenait aussi dans lappétit (et peut-être dans certains cas dobésité), car injectée à des rats, elle augmente leur prise de nourriture et leur poids[7] et inversement une nourriture grasse perturbe le sommeil de souris de laboratoire via une hormone adiponectine, et une perturbation du rythme circadien les fait grossir. Par ailleurs, une mutation du gène codant pour le récepteur 2 (MT2) de la mélatonine est associée à une augmentation du risque dobésité et au Diabète de type 2, mais aussi aux troubles du sommeil.

Horloge biologique

Julius Axelrod a, par de nombreuses expériences, découvert le rôle de la mélatonine et de la glande pinéale sur le cycle du sommeil et les autres rythmes circadiens. En temps normal, lhormone du sommeil est sécrétée la nuit uniquement (pic de sécrétion à 5 heures du matin chez lhumain, et en moyenne, car sa production est inhibée par la lumière) et elle gère (en partie) les rythmes circadiens.

Psychisme

Dans les régions à hiver très gris comme lEurope du Nord, cest la baisse de luminosité hivernale (jours courts et gris) qui déclencherait une surproduction de mélatonine engendrant chez un grand nombre de personnes une asthénie, voire une dépression saisonnière, qui disparaissent au printemps.

Un nouvel antidépresseur (agomélatine[8]) cible les récepteurs à la mélatonine. Il est selon son fabricant très efficace sur les dépressions saisonnières quon estime induites par le manque de lumière en hiver, et ses effets métaboliques semblent positifs (au contraire de nombreux autres psychotropes connus).

Des séances de luminothérapie permettent généralement de réguler la production de mélatonine.

Antioxydant

La mélatonine est un puissant antioxydant[9],[10],

qui traverse facilement les parois cellulaires ou la barrière hémato-encéphalique. Elle détruit ou inhibe laction de certains radicaux libres et éléments facteurs de stress oxydatif tels que le radical hydroxyle (.OH), le peroxyde dhydrogène, le monoxyde dazote, lanion peroxynitrite, lacide peroxynitreux, et de lacide chlorhydrique. Les produits de chacune de ces réactions ont été identifiées dans les systèmes chimiques pur et dans un cas au moins in vivo. Les produits secondaires issus de linteraction de la mélatonine avec lion OH (le 3-hydroxymelatonin cyclique) sont par exemple retrouvés dans lurine des humains et des rats.

[réfnécessaire]

En outre, la mélatonine augmente lactivité de plusieurs enzymes antioxydantes, ce qui améliore sa capacité de protection des macromolécules contre le stress oxydatif. Lexpérimentation animale a montré que la mélatonine acquise via des aliments végétaux comestibles élève le taux dindole dans le sang. Le taux sanguin de mélatonine est corrélé avec lactivité antioxydante totale du sérum. Contrairement aux autres antioxydants (comme la vitamine C), la mélatonine est versatile ; cest-à-dire quune fois oxydée, elle ne peut pas être directement réduite pour retrouver son état initial.

[réfnécessaire]

Une étude russe[11] indique que ladministration de mélatonine chez le rat produit un effet aussi anxiolytique quun médicament de référence, le diazépam (Valium), administré à la même dose (1 mg·kg-1).

Maladie d'Alzheimer

Une étude[12] publiée en 2008 montre que pour la maladie dAlzheimer la prise de mélatonine (de même que lexposition à la lumière naturelle), améliore les symptômes de troubles des cycles du sommeil, en agissant comme inducteur de sommeil mais aussi comme facteur dallongement de la durée de celui-ci.
Lexposition à la lumière naturelle diminuerait aussi chez ces malades :

  • les symptômes de dépression (-19 %) ;
  • les limitations fonctionnelles au quotidien (-53 %) ;
  • la détérioration cognitive (-5 %).

La prise de mélatonine facilite lendormissement (endormissement 8 minutes plus tôt en moyenne) et allonge le sommeil de 27 minutes en moyenne). Lassociation lumière + mélatonine a aussi diminué les comportements agressifs (-9 %), les phases dagitation et de réveils nocturnes.
Le Dr Albert Lachman (spécialiste des troubles du sommeil) estime[13] quen améliorant le sommeil du malade on améliore aussi les fonctions cognitives et lhumeur. Il conseille « de bien éclairer les pièces en journée, de laisser les rideaux ouverts et, à linverse, de diminuer les sources de lumière en soirée pour que lorganisme reçoive le signal que la nuit est  ». « Malheureusement, dans certaines maisons de repos, pour des questions dorganisation, on fait plutôt linverse » ajoute-t-il[13].

Système immunitaire

Associée au calcium, la mélatonine peut également aider à la réponse immunitaire des Lymphocytes T. Son utilisation médicale pour augmenter la réponse est cependant soumise à controverse puisquelle favoriserait également les maladies auto-immunes.

Libido ?

La mélatonine augmenterait la libido (chez les rats de sexe masculin) par un antagonisme des récepteurs de la sérotonine de type 5-HT(2A)[14].

Autres

La mélatonine joue un rôle dans la régulation du rythme éveil/sommeil, du rythme circadien, mais aussi dans la régulation de la pression artérielle, la protection des os.

Selon une étude italienne[15], le vin comporterait une quantité importante de mélatonine, ce qui expliquerait, peut-être et en partie, pourquoi certaines personnes auraient sommeil après labsorption dune quantité plus ou moins importante de vin.

Aliments riches en mélatonine

Selon une étude[16] des chercheurs du Health Science Center de lUniversité du Texas, les noix et les noisettes sont une source importante de mélatonine facilement absorbée par lorganisme. Après avoir comparé le taux sanguin de rats nourris de noix à celui de rats nourris normalement, les chercheurs ont noté que la consommation de noix entraînait une multiplication par trois des taux sanguins de mélatonine. Ils pensent que les bienfaits des noix découlent de la synergie entre la mélatonine et les nutriments quelles contiennent.

La mélatonine se retrouve également dans le maïs, les tomates et les pommes de terre, mais en quantités nettement inférieures. La teneur en mélatonine de plusieurs aliments serait encore très mal connue, selon les auteurs de létude.

Les chercheurs sont incapables de dire quelle quantité de noix devrait être consommée quotidiennement afin de profiter de ses effets protecteurs. Mais ils affirment quen raison de la multitude de composés bénéfiques quelles contiennent, leur consommation est nettement préférable à la prise de suppléments de mélatonine. Selon ces chercheurs, il est donc préférable de prendre des noix, dont la capacité à normaliser les taux de mélatonine demeure inconnue, à des suppléments de mélatonine, dont les indications et les effets thérapeutiques sont connus. Il est important de préciser ici que ces chercheurs ont été payés par la Commission californienne des noix (California Walnut Commission).

Biosynthèse

La biosynthèse de mélatonine se décompose en deux temps, en effet, la mélatonine provient de la transformation du tryptophane, puis de la modification nocturne de sérotonine.

Synthèse diurne constitutive

La sérotonine est synthétisée de façon constitutive le jour et même la nuit pour certains individus. Elle provient de la transformation du tryptophane faisant intervenir deux enzymes. Tout dabord, le tryptophane est transformé en 5-hydroxytryptophane par lenzyme tryptophane hydroxylase (TH). Le 5-hydroxytryptophane subit ensuite une autre modification par lenzyme aminoacide aromatique décarboxylase (AA-DC) pour donner la sérotonine. La sérotonine est stockée dans la glande pinéale (ou épiphyse) au fur et à mesure de sa synthèse. La TH est une enzyme mitochondriale. Cest lenzyme limitante de la production de sérotonine.

Synthèse nocturne régulée

La nuit, la sérotonine est sécrétée et lenzyme arylalkylamine-N-acétyltransférase (AA-NAT) catalyse sa dégradation en N-acétylsérotonine (ou N-acétyl-5 hydroxytryptamine). Ce composé est ensuite transformé en mélatonine (ou N-acétyl-5 méthoxytryptamine) grâce à lenzyme hydroxyindole-O-méthyltransférase (HIOMT). LAA-NAT est une enzyme photosensible et son activité est dépendante de la quantité de sérotonine. Elle est lenzyme limitante de la production de mélatonine.

Régulation par l'AA-NAT

Chez les rongeurs, ladrénaline nocturne, par augmentation dAMPc, active la transcription de lAA-NAT puis linhibe par accumulation graduelle dICER (Induced cAMP Element Response), maximum en fin de nuit.

Chez les ongulés et les primates, ladrénaline nocturne, par augmentation dAMPc, inhibe la protéolyse de lAA-NAT synthétisée de façon constitutive.

Usage médical

Dosage et posologie

La sécrétion nocturne de mélatonine est impliquée dans le déclenchement du sommeil. Elle est donc utilisée depuis quelques années, dans certains pays, pour soigner les troubles du sommeil (insomnies des personnes âgées, ou le décalage horaire).

Aux États-Unis, au Canada et au Mexique, par exemple, la mélatonine est en vente libre. En France, sa vente est toujours régulée : cette molécule est inscrite sur la liste I des substances vénéneuses depuis le 7 avril 2009[17].

En Europe, la mélatonine a obtenue une AMM via la procédure centralisée pour la spécialité CIRCARDIN[18] dosé à 2 mg. En France, cette spécialité ne dispose que dune ATU depuis 2005[19],[20].

Les doses suggérées sont cependant très élevées. Victor Herbert, M.D., J.D., de la Mt. Sinai School of Medicine, passe en revue plusieurs études du Massachusetts Institute of Technology qui montrent que les suppléments de mélatonine en vente libre contiennent de 3 à 10 fois plus de cette hormone quil nest nécessaire pour augmenter la qualité du sommeil[21]. Ces hautes doses peuvent même être contre-productives : Lewy et collègues apportent un soutien expérimental à lidée, déjà répandue, que des doses élevées de mélatonine peuvent exercer une action qui se propage à des phases qui ne sont pas des phases de réponse à la mélatonine (« too much melatonin may spill over onto the wrong zone of the melatonin phase-response curve »)[22]. Dans cette étude, 0,5 mg de mélatonine a été efficace, mais pas 20 mg (40 fois plus).

Sur un plan pratique, 0,3 mg (=300 µg cest-à-dire microgrammes) représente une dose quotidienne suffisante pour recaler un rythme circadien déphasé ; cela implique que la mélatonine, pour ceux qui peuvent se la procurer, est beaucoup plus abordable quon aurait pu le penser. Contrairement à un médicament de type somnifère, la mélatonine ne provoque pas deffets secondaires comme laccoutumance.[réfnécessaire]

Analogues pharmaceutiques de la mélatonine

Alors que la mélatonine nest pas largement recommandée par les autorités médicales[23], Ramelteon ((S)-N-(2-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno-(5,4)furan-8-yl)ethyl)propionamide), vendue sous le nom de Rozerem (propriété de Takeda Pharmaceuticals), qui est conçue pour activer les récepteurs de la mélatonine MT1 et MT2, a été approuvée pour le traitement de linsomnie aux États-Unis[24].

Usages en médecine vétérinaire

La plupart des animaux semblent produire de la mélatonine et/ou y être sensibles. La mélatonine est aussi un produit vétérinaire qui permet des gestations à toute période de lannée chez des mammifères délevage (chèvre…). Les poules exposées à la lumière pondent toute lannée, phénomène induit par léclairage forcé.

Rôles de la lumière et de l'obscurité

Limpact de léclairage artificiel sur lhumain est encore mal mesuré, mais les aveugles souffrent souvent de troubles du sommeil. La prise quotidienne de mélatonine une heure avant le coucher recalerait leur rythme circadien sur le cycle de vingt-quatre heures et donc améliorerait, voire préviendrait, les troubles du sommeil.

Sécurité

La mélatonine est a priori non toxique et les effets secondaires rapportés sont peu fréquents, excepté la somnolence, si prise à haute dose. La mélatonine exogène naffecte normalement pas sa sécrétion endogène, à court ou moyen terme. Toutefois, la prise de mélatonine associée à un inhibiteur des monoamine oxydases (IMAO) peut provoquer un surdosage car les IMAO inhibent la métabolisation de la mélatonine par lorganisme.

Une étude du département de nutrition de luniversité Andrews indique que certains comprimés de mélatonine contiendraient jusquà 10 fois la dose nécessaire pour provoquer leffet physiologique sur le niveau de mélatonine dans le sang pour améliorer le repos nocturne. Selon cette étude, à ces fortes doses, la mélatonine pourrait provoquer des migraines et des sautes dhumeur et déstabiliser léquilibre hormonal de lorganisme (voir Usage médical, supra).[réf. souhaitée]

Voir aussi

Articles connexes

Liens externes

Bibliographie

Notes et références

  1. Masse molaire calculée daprès Atomic weights of the elements 2007 sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) REITER Russel J.  ; DUN XIAN TAN  ; BURKHARDT Susanne  ; MANCHESTER Lucien C. ; Melatonin in plants, in Nutrition reviews ; 2001, Ed : International Life Sciences Institute ; vol. 59, no 9, p. 286-290 (47 ref.) ; ISSN:0029-6643 Fiche INIST CNRS.
  3. (en) Caniato R, Filippini R, Piovan A, Puricelli L, Borsarini A, Cappelletti E  ; « Melatonin in plants ». (2003) ; Adv Exp Med Biol 527: 5937. PMID 15206778.
  4. Tableau.
  5. (en) Paredes SD, Korkmaz A, Manchester LC, Tan DX, Reiter RJ, « Phytomelatonin : a review », dans J. Exp. Bot., vol. 60, no 1, 2009, p. 5769 [texte intégral, lien PMID, lien DOI] .
  6. Étude conduite par Philippe Froguel (laboratoire Génomique et physiologie moléculaire des maladies métaboliques ; CNRS/ Université Lille 2 Droit et Santé/ Institut Pasteur de Lille) et lImperial College London, en collaboration avec des équipes françaises, finlandaises et danoises, sur la base de lanalyse du génome de 23 000 personnes, publiée dans Nature Genetics en décembre 2008 (A variant near MTNR1B is associated with increased fasting plasma glucose levels and type 2 diabetes risks. N. Bouatia-Naji et al. ; Nature Genetics, XXX 2008). Les résultats de cette étude ont été confirmés par deux autres études internationales publiées au même moment (CNRS).
  7. Article « Les clés du sommeil », Pour la Science, Janvier 2004.
  8. Médicament développé par les laboratoires Servier et Novartis qui sera probablement vendu sous le nom de Valdoxan/Thymanax.
  9. (en)Korkmaz A, Reiter RJ, Topal T, Manchester LC, Oter S, Tan DX, « Melatonin : an established antioxidant worthy of use in clinical trials », dans Mol. Med., vol. 15, no 1-2, 2009, p. 4350 [texte intégral, lien PMID, lien DOI] 
  10. (en)Akcay YD, Yalcin A, Sozmen EY, « The effect of melatonin on lipid peroxidation and nitrite/nitrate levels, and on superoxide dismutase and catalase activities in kainic acid-induced injury », dans Cell. Mol. Biol. Lett., vol. 10, no 2, 2005, p. 3219 [texte intégral, lien PMID] .
  11. (en)Pineal melatonin exhibits more pronounced antistressor properties than anxiolytic diazepam. Eksp Klin Farmakol. 2007 Nov-Dec;70(6):9-12.
  12. (en) Riemersma-van der Lek et coll. ; Effect of bright light and melatonin on cognitive and non cognitive function of elderly residents of group care facilities. A randomized controlled trial. Revue JAMA 2008 ; 299 : 2642-2655.
  13. a et b Cité dans un Article de Julie Luong intitulé Lumière et mélatonine contre la maladie dAlzheimer (15 octobre 2008).
  14. (en) Brotto LA, Gorzalka BB. (2000) Melatonin enhances sexual behavior in the male rat. Physiol Behav. 2000 Feb;68(4):483-6. PMID: 10713287.
  15. Étude sur la mélatonine dans le vin.
  16. (en)Reiter RJ, Manchester LC, Tan DX. Melatonin in walnuts : Influence on levels of melatonin and total antioxidant capacity of blood. Nutrition. 2005 Sep;21(9):920-4.
  17. Journal officiel de la République française no 0082 du 7 avril 2009 page 6068, Arrêté du 26 mars 2009 portant classement sur les listes des substances vénéneuses, NOR:SASP0907274A.
  18. [1], Agence européenne des médicaments.
  19. [2], Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.
  20. [3], Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.
  21. (en) Zhdanova I, Wurtman R, Regan M, Taylor J, Shi J, Leclair O. (2001) Melatonin treatment for age-related insomnia. J Clin Endocrinol Metab 86, 10, p. 4727-30 PMID 11600532.
  22. (en) Lewy AJ, Emens JS, Sack RL, Hasler BP, Bernert RA. (2002) « Low, but not high, doses of melatonin entrained a free-running blind person with a long circadian period ». Chronobiol Int. 19, 3, p. 649-58, PMID 12069043.
  23. (en) Wolkove N, Elkholy O, Baltzan M, Palayew M, Sleep and aging : 2. Management of sleep disorders in older people CMAJ : Canadian Medical Association journal - Journal de lAssociation médicale canadienne, volume 176, no 10, p. 1449-54 PMID 17485699.
  24. (en) McGechan A, Wellington K. Ramelteon. « Ramelteon » CNS Drugs 2005;19:1057-65.

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