- Noradrénaline
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Noradrénaline 
Structure chimique de la noradrénaline Général No CAS (L)
(DL)No EINECS Code ATC C01 DrugBank PubChem SMILES InChI Propriétés chimiques Formule brute C8H11NO3 [Isomères] Masse molaire[1] 169,1778 ± 0,0083 g·mol-1
C 56,8 %, H 6,55 %, N 8,28 %, O 28,37 %,pKa 8.58 Propriétés physiques T° fusion 217 °C (décomposition) Précautions Directive 67/548/EEC 
T+Phrases R : 26/27/28, Phrases S : 28, 36/37, 45, Transport 60/66 2811 [2]Classe thérapeutique Sympathomimétique Données pharmacocinétiques Demi-vie d’élim. 2,1 à 3,4h Excrétion Rénale Considérations thérapeutiques Voie d’administration injection intraveineuse Caractère psychotrope Autres dénominations Noréphédrine Composés apparentés Autres composés Adrénaline Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire. La noradrénaline ou norépinéphrine est un composé organique qui joue le rôle d'hormone adrénergique et de neurotransmetteur. C'est une catécholamine comme la dopamine ou l'adrénaline.
Elle est principalement libérée au niveau du tronc cérébral et par les fibres nerveuses du système nerveux orthosympathique (ou sympathique) et agit comme neurotransmetteur au niveau des organes effecteurs. Elle joue un rôle dans l'attention, les émotions, le sommeil, le rêve et l'apprentissage. Elle est également le précurseur métabolique de l'adrénaline (NOR signifiant Nitrogen Ohne Radikal, littéralement azote sans radical, azote libre).
Elle est aussi libérée par les médullosurrénales et agit comme hormone. Que ce soit en tant qu'hormone ou neurotransmetteur, la noradrénaline agit sur les mêmes récepteurs, les récepteurs adrénergiques alpha et bêta, tous couplés aux protéines G trimériques.
Sommaire
Localisation
Neuronale
Les neurones noradrénergiques se retrouvent au niveau du système nerveux central et du système nerveux périphérique.
Le locus coeruleus et ses projections
Les neurones noradrénergiques du tronc cérébralAu niveau central, les corps cellulaires des neurones noradrénergiques[3] sont situés dans 7 groupes A1-A7, du tronc cérébral (bulbe et pont) :
- le groupe A6 ou locus coeruleus est la structure noradrénergique la plus dense. Situé dans la partie dorsale du pont, à la jonction ponto-mésencéphalique, ce groupe donne naissance à la voie ascendante dorsale qui se projette sur les noyaux du raphé, le thalamus, l'hypothalamus, le néocortex, l'hippocampe et le cervelet. De ce groupe part aussi une voie descendante constituant une partie des neurones vasomoteurs présympathiques qui innervent les neurones préganglionnaires sympathiques.
Les neurones noradrénergiques du locus coeruleus ont une décharge tonique (continue) durant l'éveil[4], ils diminuent leur activité au cours du sommeil lent et sont silencieux pendant le sommeil paradoxal.
- le groupe A1 du bulbe rachidien, nommé le noyau caudal ventro-latéral (area caudalis superficialis ventrolateralis, CVLM), il comprend des neurones noradrénergiques innervant le groupe noradrénergique A2 et le groupe adrénergique C1 où ils exercent une inhibition continue de l'activité des neurones vasomoteurs présympathiques
- le groupe A2, situé dans le noyau du faisceau solitaire (NTS), est constitué d'interneurones noradrénergiques. Ce noyau est situé dans la zone dorsomédiale du bulbe, là où se terminent les fibres sensibles du nerf vague (X) et du nerf glosso-pharyngien (IX) et toutes les fibres gustatives primaires.
- les groupes A3, A4 et A7 rassemblent des corps cellulaires dont les axones se projettent sur le noyau moteur du nerf vague, le noyau du faisceau solitaire, la substance grise péri-aqueducale et l'hypothalamus
Au niveau périphérique, les fibres postganglionnaires sympathiques produisent de la noradrénaline. Le système nerveux sympathique fonctionne sur un modèle à deux neurones : un neurone préganglionnaire (dont le corps cellulaire est localisé dans la moelle épinière) fait synapse sur un neurone post-ganglionnaire (dont le corps cellulaire est localisé dans un ganglion) qui lui même innerve le tissu cible. Le neurone préganglionnaire est acétylcholinergique, le postganglionnaire est noradrénergique. La libération de noradrénaline par ces neurones est accompagnée de plusieurs co-médiateurs, ATP et neuropeptides.
Médullosurrénale
La noradrénaline est sécrétée au niveau des glandes surrénales et libérée dans la circulation générale, où elle peut être responsable de la décharge d'adrénaline, en cas de stress ou d'effort intense.
Métabolisme de la noradrénaline
Voie de synthèse de la noradrénaline et des catécholamines
Synapse noradrénergiqueLa noradrénaline et l'adrénaline sont liées par leurs voies de synthèse et de dégradation. Elles sont l'une comme l'autre produites par des neurones et libérées dans la fente synaptique pour agir en tant que neurotransmetteur. Mais elles sont aussi synthétisées par les cellules chromaffines des glandes médullosurrénales et secrétées dans la circulation sanguine pour agir en tant qu'hormone.
- Biosynthèse
La voie de synthèse commence par un acide aminé, la l-tyrosine, qui peut provenir du milieu extracellulaire et avoir pénétré dans le cytoplasme grâce à un transporteur. La tyrosine peut aussi avoir été synthétisée dans la cellule à partir de la phénylalanine.
Cette voie de biosynthèse[3] est commune aux catécholamines, dopamine, noradrénaline et adrénaline.
La première étape, l'hydroxylation de la tyrosine en L-DOPA, est assurée par une enzyme cytoplasmique, la tyrosine hydroxylase (TH). C'est une étape limitante de la biosynthèse car l'enzyme est rapidement saturée. La seconde étape est la décarboxylation de la L-DOPA en dopamine, assurée par la dopa-décarboxylase. Cette enzyme est non spécifique, à la différence de la TH, puisqu'elle peut catalyser la décarboxylation des autres acides aminés aromatiques. La dopamine est concentrée dans des granules (via un transporteur VMAT, vesicular monoamine transporter) avant d'être hydroxylée en noradrénaline par la dopamine hydroxylase. La presque totalité de la noradrénaline des neurones ou des cellules chromaffines est contenue dans des vésicules. A l'arrivée d'un potentiel d'action et à l'entrée des ions Ca++ en résultant, les vésicules synaptiques libèrent leur contenu en noradrénaline et dopamine hydroxylase dans la fente synaptique. La norédraline peut alors :
- se lier aux récepteurs postsynaptiques alpha1 et bêta et contribuer à la transduction du signal neuronal.
- être recaptée au niveau présynaptique par un transporteur membranaire sélectif NET (norepinephrine transporter), pour être recyclé dans le neurone noradrénergique
- être captée par un récepteur alpha2 par des cellules non neuronales, notamment sur les cellules musculaires lisses vasculaires- Dégradation
Après son recaptage présynaptique par un transporteur NET, la noradrénaline est soit scindée par la mono-amine-oxydase MAO mitochondriale soit restockée dans un vésicule[5]. La noradrénaline libérée dans la fente synaptique peut aussi être dégradée par la catéchol-O-méthyl transférase COMT
Deux enzymes dégradent la noradrénaline : les COMT (Cathécol O-Méthyl Transférase) et les MAO-A (MonoAmine Oxydase-A).
Les premières créent un éther méthylique sur l'hydroxyle en méta de la chaîne carbonée, tandis que les secondes pratiquent une oxydation de la fonction amine en aldéhyde pouvant être transformée en alcool (réductase) ou en acide carboxylique (déshydrogénase). Ces métabolites peuvent être :
- le HVA (HomoVanilic Acid) acide homovanillique
- le VMA (VanylMandelic Acid) acide vanillylmandélique
- le MHPE (3-Méthoxy-4-HydroxyPhényléthanol)
- le MHPG ou MOPEG (3-méthoxy-4-hydroxyphényléthylène glycol)
On pourra doser ces métabolites dans le sang, si l'on suspecte une phénylcétonurie ou une tumeur sécrétant des catécholamines.
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HVA
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VMA
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MHPE
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MHPG/MOPEG
Les récepteurs adrénergiques et leur rôle physiologique
Article détaillé : récepteur adrénergique.Il existe 9 récepteurs adrénergiques capables de se lier à la noradrénaline et à l'adrénaline. Ce sont des récepteurs couplés aux protéines G que l'on classe en trois groupes : alpha-1, alpha-2 et bêta. Ils sont codés par 9 gènes différents et possèdent tous 7 hélices transmembranaires[3].
1. Les récepteurs adrénergiques α1.
Ils comprennent les sous-types α1A, α1B et α1D. Ils sont majoritairement couplés aux protéines Gq/11. On les trouve essentiellement en position post-synaptique sur des cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins, des voies respiratoires et des tractus digestif et uro-génital. Leur activation produisant la contraction de la cellule musculaire, ils jouent donc un rôle crucial dans le contrôle de la pression artérielle. La stimulation des récepteurs α1 postsynaptiques se traduit essentiellement par une vasoconstriction, des contractions utérines, un effet pro-agrégant plaquettaire, une mydriase et une contraction du sphincter urétral.
2. Les récepteurs adrénergiques α2.
Ils comprennent les sous-types α2A, α2B et α2C. Ils sont couplés à une protéine Gi ou Go. On les trouve :- en position présynaptique où leur activation induit une inhibition de la libération du neurotransmetteur. Ils ont donc un rôle de rétrocontrôle négatif. Ils peuvent être aussi sur des neurones glutamatergiques, sérotoninergiques ou cholinergiques.
- en position postsynaptique sur des cellules musculaires lisses des vaisseaux. Leur activation entraîne une contraction musculaire. Il existe cependant des récepteurs α2 postsynaptiques qui favorisent l'agrégation plaquettaire.
3. Les récepteurs adrénergiques β
Ils comprennent les sous-types β1, β2 et β3. Ils sont majoritairement couplés à une protéine Gs.- Les récepteurs β1 prédominent dans le coeur où leur activation stimule les fonctions cardiaques. Leur stimulation se traduit par un effet inotrope positif (augmentation de la force de contraction), chronotrope positif (accélération du rythme), dromotrope positif (accélération de la conduction) et bathmotrope positif (augmentation de l'excitabilité).
- Les récepteurs β2 s'expriment sur les cellules musculaires lisses où leur activation induit une relaxation musculaire. Les récepteurs ß2 sont essentiellement postsynaptiques. Leur stimulation entraîne une vasodilatation, une bronchodilatation, un relâchement de l'utérus et une stimulation cardiaque indiscutable mais moindre que celle de la stimulation ß1. On estime qu'il y a environ 80% de récepteurs ß1 et 20% de récepteurs ß2 au niveau du cœur. La stimulation des récepteurs ß2 augmente la captation de potassium par le muscle, ce qui peut entraîner une diminution de sa concentration plasmatique.
- Les récepteurs β3 s'expriment sur les adipocytes où leur activation stimule la lipolyse. A ce niveau, ils sont responsables, par activation de l'adénylcyclase et formation d'AMP cyclique, de la lipolyse et d'une stimulation de la respiration mitochondriale avec dissipation de chaleur. Il existerait chez certains obèses une déficience d'activité lipolytique ß3 et l'utilisation d'agonistes ß3 dans le traitement de l'obésité est envisagée. Les récepteurs ß3 présynaptiques modulent la libération des catécholamines.
Pharmacologie
Tout comme l'adrénaline, la noradrénaline est un ligand des récepteurs α-adrénergiques et β-adrénergiques. La noradrénaline a une affinité inférieure pour tous les types de récepteurs. A forte dose, la noradrénaline possède un effet β, tandis qu'à faible dose, elle possède un effet α.
- Agonistes α1-adrénergiques utilisés pour leur aptitude à contracter les cellules musculaires lisses :
La phényléphrine (Néosynéphrine®) est utilisée en milieu hospitalier pour augmenter la pression sanguine afin de traiter les hypotensions associées aux sepsis. En ophtalmologie, elle sert à induire une mydriase par contraction des muscles dilatateurs iriens (Néosynéphrine-Chibret®). La naphazoline (Dérinox®) est utilisée en pulvérisation nasale comme décongestionnante, dans le traitement des rhinites et sinusites aiguës (vasoconstriction des muqueuses rhinopharyngées).
- Les effets α sont :
- Inotrope positif, chronotrope positif
- Vasoconstriction
- Bronchoconstriction
- Mydriase
- Contraction des sphincters
- Agonistes bêta-adrénergiques :
L'isoprénaline (Isuprel®) possède une haute affinité pour les récepteurs β adrénergiques et une faible affinité pour les récepteurs α . Elle induit une vasodilatation, une hypotension, une stimulation cardiaque, une tachycardie, une bronchodilatation, une chute du péristaltisme intestinal et une hypersécrétion des glandes salivaires. L'isoprénaline n'est utilisée que comme médicament d'urgence, pour ses propriétés cardio-stimulantes (chronotropes positives).
- Le salbutamol (Ventoline®) est un agoniste β2 sélectif utilisé dans le traitement symptomatique de la crise asthmastique.
- Les effet β sont:
- Inotrope positif, chronotrope positif
- Vasodilatation
- Bronchodilatation
- Dilatation des sphincters
- Action sur les transporteurs membranaires des catécholamines.
- La tyramine, l'éphédrine et les amphétamines augmentent la transmission adrénergique, tout en ayant une faible affinité pour les récepteurs adrénergiques. Cet effet est obtenu grâce à une reconnaissance de ces substances par les transporteurs membranaires des catécholamines et à leur entrée à l'intérieur de l'axone présynaptique où ils inhibent le stockage vésiculaire des neuromédiateurs et leur dégradation par la MAO.
- La cocaïne et les antidépresseurs imipraminiques au contraire, inhibent les transporteurs de recapture. Les neuromédiateurs étant moins recaptés, s'accumulent dans la fente synaptique. La désipramine (Pertofran®) ou la viloxazine (Vivalan®) sont des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture sélective de la noradrénaline.
- Antagonistes adrénergiques
- La prazosine (Minipress®, Alpress®), un antagoniste sélectif des récepteurs α1 postsynaptiques des artérioles et des veines, est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle[3].
- La yohimbine est le principal alcaloïde de l'écorce de l'arbre ouest-africain Pausinystalia yohimbe (anciennement Corynanthe yohimbe), de la famille des Rubiaceae. Lorsqu'elle atteint le cerveau, la yohimbine entraîne une augmentation de la pression artérielle et du rythme cardiaque.
- Les alcaloïdes de l'ergot de seigle, produit par un champignon parasite du seigle, Claviceps purpurea, ont en commun une structure incluant l'acide lysergique. Ils affectent les transmissions adrénergiques, dopaminergiques et sérotonergiques. L'extrait cristallisé de l'ergot, nommé ergotoxine, contient plusieurs alcaloïdes dont la dihydroergotamine considéré comme un ligand à forte affinité pour les récepteurs α1 et α2 adrénergiques à propriétés antagonistes et agonistes partielles. Cette substance est utilisée dans le traitement des crises migraineuses par voie pernasale (Diergo-spray®).
- Les bêta-bloquants sont des antagonistes des récepteurs β-adrénergiques. Ils ont une affinité élevée pour les récepteurs β. Ils sont utilisés dans le traitement de fond de l'angor, pour stabiliser une hypertension, dans la prévention de récidives d'infarctus et dans certaines arythmies.
Usage en thérapeutique
Usage direct
La noradrénaline est commercialisée sous différents laboratoires:
Son usage est réservé au milieu hospitalier pour traiter les chutes tensionelles ou les chocs anaphylactiques.
Neurotransmetteur
En temps que neurotransmetteur régulant l'humeur, on peut antagoniser ses récepteurs, afin de produire un effet antidépresseur : Pertofran® (Désipramine, inhibiteur de la recapture de la noradrénaline) ou Moclamine® (Moclobemide, inhibiteur des MAO-A).
L’administration de tyrosine à des patients dépressifs augmente la sécrétion de noradrénaline[7].
Notes et références
- Masse molaire calculée d’après Atomic weights of the elements 2007 sur www.chem.qmul.ac.uk.
- Entrée de « Noradrenaline » dans la base de données de produits chimiques GESTIS de la IFA (organisme allemand responsable de la sécurité et de la santé au travail) (allemand, anglais), accès le 31 mars 2009 (JavaScript nécessaire)
- Yves Landry, Jean-Pierre Gies, Pharmacologie Des cibles vers l'indication thérapeutique, Dunod, 2009 (2e édition)
- ASTON-JONES G., BLOOM F.E., « Activity of norepinephrine-containing locus coeruleus neurons in behaving rats anticipates fluctuations in the sleep-waking cycle », dans J of Neurosci., vol. 1, 1981, p. 876-900
- C.P. Page, M.J. Curtis, M.C. Sutter, M.J. Walker, B.B. Hoffman, Pharmacologie intégrée, De Boeck, 1999
- http://www.vidal.fr/
- http://www.lanutrition.fr/A-quoi-sert-la-noradr%C3%A9naline-a-2005-152.html A quoi sert la noradrénaline ?
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