Tyrosine hydroxylase

Tyrosine hydroxylase

La tyrosine hydroxylase est l'enzyme qui catalyse la transformation de la tyrosine en L-Dopa (DihydrOxyPhénylAlanine).

La tyrosine hydroxylase catalyse la tyrosine en dihydroxyphenylalanine.


Sommaire

Structure et caractéristiques de la tyrosine hydroxylase

La tyrosine hydroxylase (TH), aussi appelée tyrosine-3-monooxygénase, appartient à la famille des hydroxylases des acides aminés aromatiques. Elles sont dépendantes de la tétrahydrobioptérine et du fer mais leur structure nest pas hème. En effet, la TH nécessite un cofacteur naturel donneur dhydrogène, la tétrahydrobioptérine (H4BPt), synthétisée à partir de la guanosine 5triphosphate dans les cellules possédant lenzyme tyrosine hydroxylase. La tyrosine hydroxylase possède dans sa structure un site actif, du fer (II) qui est relié à deux histidines ainsi quà plusieurs ligands qui possèdent de loxygène, comme de leau; et ce selon une structure hexagonale[1]. La tyrosine hydroxylase a une masse atomique de 240 kilodaltons et est formée de quatre sous-unités identiques denviron 60 kDa. Daprès la séquence de nucléotides, il a été établi que le gène de la tyrosine hydroxylase compte environ 8,5 kilobases et est formé de 14 exons séparés par 12 introns. Cette enzyme est présente sous quatre formes chez lhumain tandis quelle existe uniquement sous une forme chez les animaux. LARN messager de ces quatre isoenzymes sont majoritairement identiques sauf près de lextrémité N-terminale. Ces différences sont dues à des insertions et des délétions spécifiques. Cette enzyme est cytoplasmique et on la retrouve à des endroits précis dans le cerveau, soient dans la substance noire, dans le locus coeruleus et dans la médullaire surrénale[2].

La tyrosine hydroxylase est formée de deux domaines, soient un catalyseur et un régulateur. Le domaine catalyseur est situé près de lextrémité C-terminale et est caractérisé par la présence dacides aminés conservés à travers les espèces. En effet, ce domaine contient sept cystéines chez lhumain et six de ces sept cystéines sont présentes chez les animaux. La cystéine permet le maintien de la conformation de la tyrosine hydroxylase car elle forme des ponts disulfures et interagit avec le fer. Le domaine régulateur est plutôt situé à lextrémité N-terminale et possède un effet inhibiteur sur lactivité de lenzyme. Il a aussi été démontré que la phosphorylation et la déphosphorylation de la tyrosine hydroxylase régulent lactivité de cette enzyme. Cette régulation affecte plus particulièrement lactivité dopaminergique nigro-striée. La phosphorylation est effectuée par différentes protéines kinases et on dénombre pour le moment cinq sites de phosphorylation situés à lextrémité N-terminale : sérine-8, sérine-19, sérine-31, sérine-40 et sérine-153. La phosphorylation de chacun de ces sites est effectuée par différentes enzymes et selon différents mécanismes. Puisque la phosphorylation joue un rôle important dans la régulation de lactivité de la tyrosine hydroxylase, il pourrait être possible daugmenter la synthèse de dopamine en augmentant cette phosphorylation. Ceci pourrait seffectuer en activant une ou plusieurs kinases tout en inhibant une ou plusieurs phosphatases, des enzymes qui déphosphorylent la tyrosine hydroxylase. Ceci a dailleurs été observé à laide de lacide okadaic, un inhibiteur de phosphatases, ce qui a permis dobserver une augmentation de lactivité de la TH dans des cultures cellulaires. Cet acide est par contre inutilisable chez lhumain car il est cancérigène[2].

Rôle de la tyrosine hydroxylase dans la synthèse des catécholamines

Synthèse des catécholamines.

Les catécholamines sont des composés organiques qui sont synthétisés à partir dun acide aminé aromatique et polaire, la L-tyrosine. La dopamine, lépinéphrine et la norépinéphrine sont les trois composés les plus connus de ce groupe de molécules et peuvent agir comme un neurotransmetteur ou comme une hormone. Ces trois amines sont synthétisées selon une chaîne métabolique commune et sont donc considérées comme des molécules liées lune à lautre. La L-tyrosine est la molécule qui joue le rôle de précurseur de la séquence métabolique. Cet acide aminé est retrouvé de façon abondante dans la nourriture et peut être également synthétisé à partir de la phénylalanine[3]. Cette molécule se retrouve donc dans la circulation sanguine et traverse ensuite la barrière hémato-encéphalique pour y être captée par des neurones catécholaminergiques par lentremise du système de transport des acides aminés neutres. Ce type de transport est de type symport car il est couplé au transport des ions Na+[4].

La tyrosine hydroxylase, joue un rôle essentiel dans le métabolisme de la L-tyrosine et donc dans la synthèse des catécholamines. En effet, cette enzyme cytoplasmique, suite à son activation par la phosphorylation produite par une protéine kinase A, catalyse la transformation de la L-tyrosine en L-DOPA (DihydrOxyPhénylAlanine). Cette réaction est irréversible et nécessite la présence de fer ferreux, doxygène respiratoire ainsi que de tétrahydroboiptérine (H4BPt). Les atomes hydrogènes réduisent alors un atome doxygène tandis quun second atome doxygène vient se lier sur le troisième carbone du noyau aromatique de la phénylalanine[5]. La L-DOPA produite est ensuite convertie en dopamine par lenzyme dopa-décarboxylase, qui est ensuite transformée en norépinéphrine par lenzyme dopamine-bêta-hydroxylase et qui est finalement elle-même convertie en épinéphrine par lenzyme phényléthanolamine-N-méthyltransférase. Ces transformations successives confirment donc que la synthèse des catécholamines est une voie commune et dépendent alors lune de lautre[3]. Un fait intéressant dans la synthèse de ces molécules est que lenzyme tyrosine hydroxylase est létape limitante de ce processus car elle est présente en quantité limitée. Cest donc la quantité et lactivité de cette enzyme qui déterminent la quantité de catécholamines produites et ce, sans lien avec la quantité de tyrosine présente[3].Lactivité de la tyrosine hydroxylase est également régulée par de nombreux facteurs. Par exemple, les produits terminaux de synthèse comme la lépinéphrine et la norépinéphrine peuvent agir comme « feed back » négatif[4]. Ces divers facteurs limitants de synthèse peuvent être contournés en ingérant de façon orale de la L-DOPA. On applique dailleurs cette technique comme médicament utilisé comme traitement chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson[3].

La tyrosine hydroxylase et la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative caractérisée par une atteinte de la coordination et de la motricité volontaire. Elle apparaît habituellement après la cinquantaine. On ne connaît pas encore la cause de cette maladie et on ne peut donc pas la guérir. Les symptômes les plus courants sont les tremblements, des bradykinésies ainsi quune rigidité musculaire. Au Canada, on estime que 100 000 personnes sont atteintes de Parkinson, soit un Canadien sur trois. De ce nombre, on compte environ 25 000 Québécois atteints[6]. De plus, ce nombre tend à augmenter avec le vieillissement de la population[7]. Les statistiques démontrent dailleurs que 1 % de la population âgée de 65 ans et plus ainsi que 2 % des gens de 70 ans et plus seront atteints du Parkinson[6].

La maladie de Parkinson est caractérisée par une diminution de neurones dopaminergiques dans la substance noire du mésencéphale ainsi que par une baisse du contrôle de la voie nigro-striée, soit la voie du mésencéphale vers le striatum. La dopamine est sécrétée par les neurones de la substance noire et ceux-ci sont reliés à dautres neurones présents dans le striatum. Les neurones du striatum transmettent ensuite les messages de commandes de mouvement au cortex, qui les transmet finalement aux fibres musculaires. La diminution de neurones dopaminergiques dans la substance noire se traduit par un déficit en dopamine. Cette insuffisance provoque donc une baisse des signaux transmis au striatum entraînant alors une baisse de messages envoyés via la voie nigro-striée. On observe finalement une diminution de signaux envoyés vers le cortex à partir du striatum et donc une perturbation de lappareil moteur[8]. Au moment du diagnostic, on compte quenviron 80% des neurones produisant de la dopamine ont cessé de fonctionner[9].

Dans 95% des cas, on ne connaît pas les causes de la maladie de Parkinson. En effet, seulement 5% de la maladie est due à lhérédité. On croit par contre que cette maladie serait peut-être due à un stress oxydant ou à une neuroinflammation. Le stress oxydant est provoqué par des radicaux libres endogènes synthétisés lors de la respiration cellulaire ou par des radicaux libres exogènes provenant de pesticides et dinsecticides. Ces radicaux libres modifient le potentiel membranaire de la mitochondrie et bloque alors la chaîne de transport délectrons. Ce phénomène provoque laccumulation de radicaux superoxydes qui entraînent lapoptose de la cellule, soit des neurones dopaminergiques.

De plus, on a observé une diminution de lactivité de tyrosine hydroxylase dans la voie nigro-striée des gens atteints du Parkinson. Cette baisse de TH serait due à la diminution des neurones dopaminergiques dans la substance noire et dans le striatum[10]. Il a également été suggéré que TH contribuerait à la production de radicaux libres comme du H2O2, provoquant ainsi du stress oxydant[1].

Identité de tyrosine hydroxylase dans des banques de données

  • EntrezProtein:AAI04968
  • OMIM:191290
  • Structure:1TOH


Notes et références de l'article

  1. a et b Haavik, J., Toska, K., Tyrosine Hydroxylase and Parkinsons Disease. Molecular Neurobiology, 1998. 16(3:p.285-309.
  2. a et b Goldstein, M., Lieberman, A., The role of the regulatory enzymes of catecholamine synthesis in Parkinsons disease. NEUROLOGY, 1992. 42(4:p.8-10.
  3. a, b, c et d Kolb, B., Whishaw, I. Cerveau & comportement, De Boeck & Larcier, 2002, Paris, 646 pages.
  4. a et b http://neurobranches.chez-alice.fr/neurophy/catecholamines.html, Les catécholamines
  5. http://www.chups.jussieu.fr/polys/biochimie/CNbioch/POLY.Chp.9.3.html, Tyrosine hydroxylase
  6. a et b http://www.parkinsonquebec.ca/fr/mal_quitouche.htm, Qui en est atteint?
  7. http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/minist/health-sante/messages/2007_04_05_f.html, Mois de sensibilisation à la maladie de Parkinson2007
  8. http://www.phac-aspc.gc.ca/publicat/cdic-mcc/20-2/b_f.html, Série de monographies sur les maladies liées au vieillissement : XII. Maladie de Parkinson - Percées récentes et nouvelles orientations
  9. http://www.parkinsonquebec.ca/fr/mal_questce.htm, Le Parkinson, quest-ce que cest?
  10. Mogi,. M., Harada, M., Kiuchi, K., Kojima, K., Kondo, T., Narabayashi, H., Rausch, D., Riederer, P., Jellinger, K., Nagatsu, T., Homospecific activity (activity per ensyme protein) of tyrosine hydroxylase increases in Parkinsonian brain. J Neural Transm, 1988. 72 :p.77-81.

Voir aussi

Articles connexes

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