Spécification d'écriture simplifiée des molécules

Le Simplified Molecular Input Line Entry Specification ou SMILES est un langage symbolique de description de la structure des molécules chimiques sous forme de courtes chaînes de caractères ASCII. Les chaînes SMILES peuvent être importées dans la plupart des éditeurs de structure moléculaire pour être reconverties en représentation 2D ou en modèle 3D, et par conséquent, permettent de construire des bases de données informatiques (relativement) simplement.

La définition du langage SMILES a été initialement introduite par David Weininger à la fin des années 1980^[1]. Plusieurs extensions et modifications ont été ajoutées depuis, notamment par la société Daylight Chemical Information Systems, dont Weininger est le fondateur. Il existe d'autres langages à ligne de texte pour représenter les molécules, dont notamment InChl, introduit par l'IUPAC. SMILES est cependant plus répandu, car plus facile à lire par l'utilisateur humain et surtout parce qu'il est implémenté dans de nombreux logiciels de chimie moléculaire.

Principes de SMILES et théorie des graphes

SMILES est basé sur la représentation d'une molécule chimique sous forme d'un graphe, au sens mathématique du terme. Les atomes sont les sommets du graphe, et les liaisons chimiques en sont les arêtes. Chaque sommet du graphe est étiqueté avec le symbole de l'atome correspondant (C, N, O…).

La chaîne de caractère SMILES correspondant à une molécule donnée est obtenue en parcourant progressivement le graphe suivant un algorithme de parcours en profondeur et en imprimant successivement le symbole de chaque sommet traversé. Le graphe de la molécule est préalablement simplifié en supprimant tous les atomes d'hydrogène (notation implicite) et en ouvrant les cycles pour transformer le graphe en arbre couvrant (spanning tree). À chaque fois qu'un cycle est ouvert, un suffixe numérique est ajouté pour indiquer la connexion des sommets correspondant à la liaison chimique supprimée. Des parenthèses sont utilisées pour indiquer les points de branchement sur l'arbre.

De par la nature de ce langage, il existe, pour une même molécule organique constituée de plusieurs atomes autres que l'hydrogène, plusieurs écritures possibles, selon l'atome de départ et l'ordre de parcoure de la structure moléculaire. Ainsi, CCO, OCC, C(C)O et C(O)C sont toutes quatre des représentations valides de la molécule d'éthanol CH₃–CH₂–OH.

Les principes théoriques du langage SMILES sont présentés de manière exhaustive sur le manuel du SMILES théorique proposé par Daylight Chemical Information Systems (en anglais).

Mise en œuvre et exemples

Exemple de dérivation de représentation SMILES. A. Structure de la molécule, la ciprofloxacine. B. Suppression des hydrogènes, ouverture des cycles et numérotation. C. Arbre couvrant la structure dé-cyclisée. D. Chaîne SMILES correspondante, le code couleur correspond à la couleur des branches sur le panneau C.

Atomes

Les atomes sont représentés par leur symbole chimique entre crochets, comme [Se] pour le sélénium. Les crochets peuvent être omis pour les éléments usuels de la chimie organique : C, N, O, P, S, B, F, Cl, Br et I. Tous les autres éléments doivent être mis entre crochets. Lorsque les crochets sont omis, les valences libres de chaque atome sont implicitement supposées être complétées par des atomes d'hydrogène. Par exemple, la représentation SMILES de l'eau est O, celle de l'éthanol est CCO.

Un atome portant une ou plusieurs charges électriques est placé entre crochets (quel qu'il soit), suivit du symbole H s'il est lié à un ou plusieurs atomes d'hydrogène (ceux-ci sont alors suivis de leur nombre [sauf s'il n'y en a qu'un] : NH4 pour l'ammonium), puis du signe '+' pour une charge positive, ou du signe '-' pour une charge négative. Le nombre des charges est alors spécifié après le signe (sauf s'il n'y en a qu'une) ; il est cependant aussi possible d'écrire le signe de la charge autant de fois que l'ion en possède : au lieu de "Ti+4", on peut très bien écrire "Ti++++" (Titane IV, Ti⁴⁺). Ainsi, l'anion hydroxyde est représenté par [OH-], le cation oxonium par [OH3+], et le cation cobalt III (Co³⁺) par [Co+3], ou [Co+++].

Liaisons

La liaison simple est implicite et n'est pas représentée (elle est facultative, afin de ne pas surcharger la séquence). CC représente donc l'éthane et CCC, le propane. La double liaison est représentée par le symbole "=" et la triple liaison par le symbole "#". L'éthylène est donc C=C, et le cyanure d'hydrogène, C#N.

Ramifications

Les ramifications de la structure moléculaire sont indiquées entre parenthèses, immédiatement après l'atome sur lequel elles sont branchées. Par exemple CC(=O)O représente l'acide acétique, avec deux atomes d'oxygène branchés sur le carbone du groupement carboxylique. Lorsque deux ramifications partent du même atome, la ramification suivante est placé immédiatement après la fin de parenthèse de la première : la formule du diméthylpropane sera donc CC(C)(C)C. Les ramifications peuvent être enchaînées et imbriquées pour décrire des structures moléculaires plus "branchées", comme par exemple celle de l'acide citrique : OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O.

Visualisation du 3-cyanoanisole comme COc(c1)cccc1C#N.

Cycles

La fermeture des cycles est indiquée par des chiffres placés après les atomes qui sont reliés. Le cyclohexane est représenté par C1CCCCC1, les deux "1" servant de labels indiquant que les deux carbones qui les précèdent sont reliés, formant un cycle à six atomes. De même, la formule SMILE du 1,1-diméthylcyclopentane sera C1CCCC(C)(C)1 ; celle du 3-cyanoanisole (3-methoxybenzonitrile) pourra être COc(c1)cccc1C#N (voir ci-contre). Pour un deuxième cycle, le label sera 2 (naphtalène : c1cccc2c1cccc2) ; au delà de 9, le signe '%' doit précéder le label, afin de le différencier de deux labels distincts liés au même atome (~C12~ signifiera que l'atome de carbone porte les liaisons de fermeture de cycle 1 et 2, tandis que ~C%12~ indiquera un seul label, le 12).

Aromaticité

Les atomes C, N, O, S participant à un cycle aromatique sont représentés en minuscule par 'c', 'n', 'o' et 's', respectivement. Les doubles liaisons sont rarement indiquées de manière explicite. Le benzene est ainsi représenté par c1ccccc1 (plutôt que par C1=CC=CC=C1, qui correspond à la formule de Kekulé), et le furan c1cocc1. Les liaisons entre des atomes aromatiques sont considérées par défaut comme aromatique, bien que cette liaison aromatique puisse être expliciement spécifiée avec le symbole ':'. De fait, pour indiquer une liaison simple entre deux anneaux (ou atomes) aromatiques, on doit la représenter par son symbole '-', habituellement omis afin de ne pas surcharger la séquence. Le biphényle sera donc représenté par c1ccccc1-c2ccccc2. Un atome d'azote aromatique lié a un atome d'hydrogène, tel celui de la molécule de pyrrole, doit être représenté [nH] ; le pyrrole sera donc représenté c1c[nH]cc1, et l'imidazole n1c[nH]cc1.

Les algorithmes de Daylight et de OpenEye, permettant de générer des chaînes SMILES canoniques diffèrent dans leur traitement de l'aromaticité.

Stéréochimie

le cis-1,2-difluoroéthène, dont la représentation SMILES est F/C=C\F

La configuration des doubles liaisons carbone-carbone est représentée avec des caractères '/' et '\', placés autour des carbones concernés. Ainsi, F/C=C/F est une représentation du trans-1,2-difluoroéthène (les atomes de fluor ne se trouvent pas "en face" l'un de l'autre), et F/C=C\F une représentation du cis-1,2-difluoroéthène (les atomes de fluor se trouvent du même côté par rapport à l'axe de la double liaison). Cependant, le fait que le deuxième slash ait la même orientation '/' ou non '\' ne signifie que la double liaison est trans ou cis, mais simplement que le premier radical suivant la double liaison est du même coté que celui qui la précède (slashs opposés "/C=C\" ou "\C=C/") ou du côté opposé (slashs de même sens). Ainsi, le trans-2-hydroxybut-2-ène aura pour formule possible C/C=C(/C)O, ou encore C/C=C(\O)C, et le cis-2-hydroxybut-2-ène deviendra C/C=C(\C)O.

La configuration des atomes de carbones asymétriques et des centres chiraux est, quant à elle, indiquée par le symbole '@'. L'exemple le plus commun est la L-Alanine (acide 2S-aminopranoïque), énantiomère représenté par la formule N[C@@H](C)C(=O)O. Ici, "@@" signifie que les radicaux –H, –CH3 et –C(=O)OH sont disposés dans le sens des aiguilles d'une montre autour du carbone chiral, si l'on observait celui-ci depuis la position de l'atome d'azote. les radicaux –H n'étant pas directement représentés dans la notation SMILES, si un carbone chiral en possède un, il doit être accolé aux arobases, entre les crochets "[]", et se trouve donc en première place dans l'ordre des radicaux. Écrire N[C@@H](C)C(=O)O revient donc à écrire N[C@@][H](C)C(=O)O. À l'inverse, un seul symbole '@' indique une lecture dans le sens inverse des aiguille d'une montre (sens antihoraire) des radicaux suivants l'atome chiral. La D-Alanine (acide 2R-aminopranoïque), reflet de son homologue L vue a travers un miroir, peut donc être écrit N[C@H](C)C(=O)O ou encore N[C@@H](C(=O)O)C (le fait d'échanger l'ordre des radicaux méthyle et carboxyle a le même effet qu'inverser le sens de rotation).

Isotopes

Un isotope peut être spécifié en plaçant l'atome concerné entre crochets et en faisant précéder son symbole par son numéro atomique. Ainsi, une molécule de benzène dotée d'un atome de carbone-14 pourra être écrite [14C]1ccccc1, tandis que le chloroforme deutérié sera [2H]C(Cl)(Cl)Cl.

Autres possibilités du langage SMILES

Deux molécules ou ions distincts peuvent êtres représenté dans une même formule SMILES. Leurs formules respectives sont alors séparées par le caractère '.'. Ainsi, le chlorure de sodium ne sera pas représenté par [Na]Cl, ni par [Na+][Cl-] mais par [Na+].[Cl-] (il s'agit d'une liaison ionique).

Par ailleurs, il est possible de représenter des équation chimiques, à l'aide du caractère '>', REACTIFS >> PRODUITS pour une réaction simple et REACTIFS > AGENT > PRODUITS pour une réaction faisant intervenir un agent qui n'y participera pas directement (catalyseur). C=C.O=O.O=O.O=O>>O=C=O.O=C=O.O sera don équivalent à CH₂=CH₂ + 3 O₂ → 2 CO₂ + H₂O (combustion de l'éthène).

Exemples

Molécule	Structure	Formule SMILES
Diazote	N≡N	N#N
Isocyanate de méthyle (MIC)	CH3–N=C=O	CN=C=O
Sulfate de cuivre	Cu2+ SO42-	[Cu+2].[O-]S(=O)(=O)[O-]
Œnanthotoxine (C17H22O2)		CCC[C@@H](O)CC\C=C\C=C\C#CC#C\C=C\CO
Pyrethrine II (C21H28O3)		COC(=O)C(\C)=C\C1C(C)(C)[C@H]1C(=O)O[C@@H]2C(C)=C(C(=O)C2)CC=CC=C
Aflatoxine B1 (C17H12O6)		O1C=C[C@H]([C@H]1O2)c3c2cc(OC)c4c3OC(=O)C5=C4CCC(=O)5
Glucose (glucopyranose) (C6H12O6)		OC[C@@H](O1)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)1
Cuscutine alias Bergenin (résine) (C14H16O9)		OC[C@@H](O1)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]2[C@@H]1c3c(O)c(OC)c(O)cc3C(=O)O2
Une phéromone de la cochenille californienne		CC(=O)OCCC(/C)=C\C[C@H](C(C)=C)CCC=C
2S,5R-Chalcogran : phéromone du scolyte Pityogenes chalcographus[2]		CC[C@H](O1)CC[C@@]12CCCO2
Vanilline		O=Cc1ccc(O)c(OC)c1
Mélatonine (C13H16N2O2)		CC(=O)NCCC1=CNc2c1cc(OC)cc2
Flavopereirine (C17H15N2)		CCc(c1)ccc2[n+]1ccc3c2Nc4c3cccc4
Nicotine (C10H14N2)		CN1CCC[C@H]1c2cccnc2
Alpha-thujone (C10H16O)		CC(C)[C@@]12C[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)C2
Thiamine (C12H17ClN4OS+) (vitamine B1)		OCCc1c(C)[n+](=cs1)Cc2cnc(C)nc(N)2

Illustration avec une molécule de plus de 9 cycles, la Céphalostatine-1^[3] (molécule stéroïdique de formule brute C₅₄H₇₄N₂O₁₀ issue d'un ver marin de la famille des Hydrophiloidea, Cephalodiscus gilchristi) :

Donnera, en partant du radical méthyle le plus à gauche sur la figure :

C[C@@](C)(O1)C[C@@H](O)[C@@]1(O2)[C@@H](C)[C@@H]3CC=C4[C@]3(C2)C(=O)C[C@H]5[C@H]4CC[C@@H](C6)[C@]5(C)Cc(n7)c6nc(C[C@@]89(C))c7C[C@@H]8CC[C@@H]%10[C@@H]9C[C@@H](O)[C@@]%11(C)C%10=C[C@H](O%12)[C@]%11(O)[C@H](C)[C@]%12(O%13)[C@H](O)C[C@@]%13(C)CO

(Remarquez les '%' devant l'indice des labels de fermeture de cycle supérieur à 9, voir la section "Cycles", plus haut).

Conversion

Il existe des algorithmes informatiques pour transformer automatiquement le schéma d'une molécule donnée en chaîne SMILES. Il n'existe en général pas de description unique d'une molécule et que plusieurs SMILES peuvent décrire la même structure chimique. Ceci dépend de l'atome dont on part pour décrire la structure, de l'ordre dans lequel on décrit les branches du graphe moléculaire et de la manière dont on ouvre les cycles. Par exemple, c1ccccc1o et c1ccc(o)cc1 sont deux représentations SMILES synonymes du phénol.

Réciproquement, la description SMILES d'une molécule peut être reconvertie en représentation chimique 2D classique, au moyen d'algorithmes de représentation de graphe.

La méthode SMILES permet d'échanger numériquement des descriptions de molécules arbitrairement complexes par le biais d'un fichier texte classique. La représentation SMILES étant très compacte, elle permet de stocker simplement des fichiers de plusieurs centaines de milliers de molécules (chimiothèques).

Extensions

SMILES Isomérique

Il existe des extensions du langage SMILES permettant de décrire la chiralité et la conformation des doubles liaisons. On peut ainsi décrire la conformation R ou S d'un carbone asymétrique ou l'isomérie cis/trans. On peut également décrire les états de protonation, la présence d'isotopes spécifiques et même décrire des schémas réactionnels.

SMARTS

SMARTS est une extension de SMILES qui permet, en plus des définitions classiques, de remplacer des atomes ou des liaisons par des jokers. Ceci est utilisé pour spécifier des motifs chimiques utilisés pour des recherches dans des banques de données de molécules (chimiothèques). Cela permet en particulier la recherche de sous-structures chimiques communes à deux molécules.

Voir aussi

• Base de données chimiques

Références

• Portail de la chimie