Pénicilline

Représentation du noyau de base des pénicillines

Les pénicillines sont des antibiotiques bêta-lactamines. À la base, la pénicilline est une toxine qui provient de la moisissure penicillium provenant du champignon Penicillium notatum et qui est inoffensive pour l'homme.

Elles n'ont été introduites pour des thérapies qu'à partir de 1941 ou 1943, treize ans après leur découverte. La pharmacie allemande avait préféré pour sa part s'orienter dans la voie des sulfamidés. Elles sont utilisées dans le traitement d'infections bactériennes, principalement contre des germes gram-positifs.

Elles furent officiellement découvertes, et en tout cas promues, par l'Écossais Sir Alexander Fleming le 3 septembre 1928 (pénicilline G) bien qu'un médecin français Ernest Duchesne ait réalisé en 1897 une thèse de médecine intitulée Contribution à l’étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes : antagonisme entre les moisissures et les microbes qui étudiait en particulier l'interaction entre Escherichia coli et Penicillium glaucum. En 1940, une équipe de recherche britannique, dirigée par le scientifique australien Howard Florey, et son collègue né allemand Ernst Chain, a découvert comment employer la pénicilline pour tuer des germes dans un corps vivant^[1].

Chimie

Les pénicillines dérivent de l'acide 6-aminopénicillanique (6-APA). Celui-ci est constitué d'un noyau de 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane, un noyau de bêta-lactame fusionné avec un hétérocyclique thiazoté à cinq atomes (thiazolidine), auquel est lié deux groupes méthyles, un groupe carboxyle, et une fonction amide par laquelle se lie les divers substituants des pénicillines (par une liaison amide).

Les différence structurelle entre pénicillines et les céphems (céphalosporines et céphamycines) réside dans l'hétérocyclique thiazoté; il est à cinq atomes (thiazolidine) dans le cas des pénicillines, et à six atomes (tétrahydrothiazine) pour les céphems.

Historique

C'est seulement lorsqu'on apprit à opposer des micro-organismes entre eux que s'effectua la grande percée dans la lutte contre les maladies infectieuses. La pénicilline a été redécouverte le 3 septembre 1928 par Alexander Fleming totalement par hasard. Ce chercheur écossais travailla pendant plusieurs années à essayer de purifier cet antibiotique. Ce n'est qu'en 1940 que deux autres chercheurs Florey et Chain, réalisèrent le rêve de Duchesne et de Fleming en purifiant la pénicilline. Elle ne fut toutefois exploitée en thérapeutique que vers 1940 et ne servait jusque là qu'à nettoyer les boîtes de Petri de leurs bactéries. En 1996, les pénicillines étaient encore un traitement efficace contre le pneumocoque, bactérie provoquant principalement des pneumonies, des otites et des méningites ; en 2001, la communauté scientifique constata que celui-ci présentait une résistance importante envers ces antibiotiques. Il s'agit là de l'effet darwinien classique : si 1 % d'une souche résiste au blocage de sa reproduction par un antibiotique, c'est elle seule qui se reproduira, et à terme cette souche passera de 1 % à 99 % de la population. Cependant on n'en est pas encore là, et actuellement^[Quand ?] 85 % des pneumocoques sont encore sensibles à la pénicilline.

L'allergie à la pénicilline en limite ou en interdit l'utilisation chez certaines personnes.

Mode d'action

Les pénicillines et les autres antibiotiques β-lactames agissent par inhibition de la formation des liens inter-peptidoglycanes dans la paroi cellulaire bactérienne. La moitié bêta-lactame des pénicillines se lie à l'enzyme (transpeptidase) qui devrait se lier aux molécules de peptidoglycane des bactéries et empêche ainsi la multiplication des bactéries.

Les pénicillines tuent les bactéries contre lesquelles elles sont actives (les gram +,et quelques gram - par passage intrabacterien possible chez ces gram -). En inhibant la synthèse de la paroi bactérienne pendant la division cellulaire des bactéries (scissiparité) les cellules ne sont plus complètement formées à la fin de la phase de division ainsi la bacteries "s'autodétruit" pendant sa phase de division. Les pénicillines sont donc actives sur des bactéries en multiplication et non en phase de repos.

Cependant, certains agents pathogènes développent une résistance à la pénicilline en dégradant le noyau β-lactame (par hydrolyse de la liaison amide) grâce à la β-lactamase, ce qui cause l'inactivation de l'antibiotique. Pour contrer cela, on utilise un inhibiteur de cette enzyme, l'acide clavulanique.

Variantes

La benzylpénicilline (pénicilline G)

Penicilline G (Benzylpenicilline)

La pénicilline G est la forme parentérale (intraveineuse ou intramusculaire) de la pénicilline. On l'utilise pour des infections plus sévères où on ne peut s'en remettre à la pénicilline sous forme orale. Elle a exactement le même spectre d'action que la pénicilline V, son parfait équivalent sous forme orale. La lettre "G" suivant le terme "Pénicilline" signifie "Gold Standard".

La benzatine benzylpénicilline

La benzatine benzylpénicilline est un mélange de benzylpénicilline (pénicilline G) et de benzathine. Elle sert exclusivement contre le Treponema pallidum, la bactérie de la syphilis. Cette forme de pénicilline à libération lente se donne en une seule injection intramusculaire ; la dose diffuse ensuite lentement dans l'organisme pendant une longue période, à la fin de laquelle une syphilis primaire sera normalement guérie.
Nom commercial : Extencilline®

La phénoxyméthylpenicilline (pénicilline V)

La pénicilline V est la forme orale de la pénicilline. Sa molécule diffère de celle de la pénicilline G par le remplacement du groupe benzyle par un groupe phénoxyméthyle. Elle se fixe sur les PLP1 (protéines de liaisons aux pénicillines)
Son élimination est urinaire

Elle n'est plus le traitement de référence de l'angine à Streptocoque beta-hémolytique du groupe A depuis les recommandations de 2005^[2], la pénicilline A lui étant désormais préférée en raison d'une plus grande fréquence de pénicillinases bactériennes rendant la pénicilline V inefficace dans cette indication.

Nom commercial : Oracilline®

les aminopénicillines (pénicilline A)

Les pénicillines A sont des aminopénicilline à spectre élargi. L'ampicilline et surtout l'amoxicilline sont ses deux principaux représentants. On se souviendra de la bacampicilline qui était un ester d'ampicilline .
L'ampicilline a une excrétion urinaire sous forme inchangée (80%); biliaire sous forme inchangée (20%)
L'amoxicilline est excrétée sous forme inchangée à 80% dans les urines, à 5-10% dans la bile, le reste est métabolisé en acide penicilloïque inactif, et excrété par les urines.
ampicilline nom commercial : Totapen®
ampicilline + sulbactam nom commercial : Unacim®
amoxicilline nom commercial : Clamoxyl®
bacampicilline nom commercial : Penglobe® (n'est plus commercialisé en France)

Les pénicillines résistantes aux pénicillinases ou pénicilline M

Plusieurs bactéries résistantes aux pénicillines conventionnelles détiennent cette résistance grâce à une famille d'enzymes, les pénicillinases (= β Lactamases), qui les protègent en détruisant les molécules de pénicilline. C'est le cas notamment du Staphylocoque doré. Pour surmonter cet obstacle, des pénicillines spéciales ont été mises au point, qui résistent à ces enzymes défensives.

Ces pénicillines sont la méticilline, l'oxacilline et la cloxacilline ; elles ont toutes le même spectre d'action, soit celui des pénicillines conventionnelles plus les bactéries protégées par des pénicillinases, comme la majorité des souches de Staphylococcus aureus. Elles n'ont cependant aucune action contre le Staphylocoque aureus résistant à la méticilline (SARM). La méticilline, prototype de la famille, ne sert plus guère qu'à effectuer des tests de sensibilité. L'oxacilline est utilisée cliniquement aux États-Unis. Au Canada, on emploie la cloxacilline, qui existe sous forme intraveineuse et orale.

La cloxacilline intraveineuse a malheureusement le défaut d'être très irritante pour les veines, entraînant souvent des thromboses veineuses (phlébite) au site d'injection ; de plus, sa demi-vie courte oblige à l'administrer toutes les 4 heures. On lui préfère donc, souvent, une céphalosporine, plus facile d'emploi.

Résistance

Essentiellement causée par la production de bêta-lactamases dont les pénicillinases. Chez les bactéries Gram négatives, ces bêta-lactamases agissent dans l'espace périplasmique (entre les deux membranes). Chez les Gram positives, les bêta-lactamases agissent entre la membrane plasmique et la paroi. Quand une bactérie est résistante à la méticilline, alors elle est résistante à toutes les pénicillines.

Développements au départ des pénicillines

Le spectre étroit des pénicillines, et la faible activité de la phénoxyméthylpénicilline active per os, ont conduit à la recherche de dérivés des pénicillines capables de traiter un plus grand éventail d'infections.

Le premier progrès intéressant fut l'ampicilline. Plus tard, on en vint à l'amoxicilline, à effet prolongé.

Plus tard vint la flucloxacilline

Biosynthèse

Penicillin biosynthesis

Voir aussi

• Le roquefort qui a été utilisé, naguère, pour ses effets antibactériens contenus dans son champignon bleu, le Penicillium roqueforti. Comme son nom l'indique, ce champignon est de la même famille que celui synthétisant la péniciline. Le fromage fut involontairement inventé par un berger du Causse, dans des circonstances analogues à celles de l'anecdote de la découverte de Fleming. Les bergers depuis lors et jusqu'à l'émergence de la médecine microbienne, traitèrent avec du roquefort les plaies infectées afin de prévenir la gangrène. Ils furent poursuivis pour pratique illégale de la médecine et leur méthode taxée de charlatanisme, jusqu'au jour où l'usage de la pénicilline fut consacré par la communauté scientifique.

Références

Bibliographie

• Williams T. I., De l'opium à la pénicilline. Les plantes qui guérissent, traduit de l'anglais par Jean Le Pas, Collection Pointes de la science, n° 4, Paris, Eyrolles, 1948.
• Fromols J., Pénicilline. Précis de posologie américaine, Lille, Yves Demailly, 1947. 205 notices posologiques, avec un historique pour les plus détaillées. Index de 1800 renvois bibliographiques.

Liens internes

• Antibiotique bêta-lactame

Liens externes

• L'histoire « officielle » de la pénicilline : http://www.herodote.net/histoire09031.htm
• La découverte de la pénicilline sur le site CultureSciences-Chimie de l'École normale supérieure
• Détermination de la structure et synthèse de la pénicilline sur le site CultureSciences-Chimie de l'École normale supérieure

• Portail de la médecine
• Portail de la pharmacie