Mutation (génétique)

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Un exemple de mutation homéotique: une drosophile Antennapedia

Une mutation est une modification de l'information génétique dans le génome d'une cellule ou d'un virus. C'est donc une modification de la séquence de l'ADN, ou bien dans l' ARN pour un virus à ARN. C'est une des causes principales de l'évolution des espèces.

Selon la partie du génome touchée, les conséquences d'une mutation peuvent varier.

Une mutation ne sera héréditaire que si la cellule mutée forme un nouvel organisme. Dans ce cas elle permettra éventuellement l'évolution de l'espèce.

Types de mutation

On peut distinguer plusieurs types de mutations.

Une mutation est dite sexuelle lorsqu'elle concerne un chromosome sexuel, par exemple X/Y chez les mammifères ou W/Z chez les oiseaux. Une mutation est dite autosomique lorsqu'elle touche un autre chromosome que les chromosomes sexuels.

Mutations ponctuelles

Une mutation est dite ponctuelle quand elle ne touche qu'un seul nucléotide dans l'ADN (ou l'ARN pour les virus à ARN).

Mutations par substitution

• Les mutations faux-sens. Cette mutation ponctuelle se traduit par le changement d'un nucléotide par un autre. Dans certains cas, cette modification de nucléotide entraîne une modification de l'acide aminé codé. Le changement d'un acide aminé peut avoir ou non une répercussion en termes de fonction de la protéine produite par le gène, dans le cas d'un gène codant, ou d'une modification d'affinité pour un facteur de transcription, dans le cas d'une zone promotrice de l'ADN. On parle de mutation de transition lorsqu’il y a substitution d’une base purique par une autre base purique (ou d’une base pyrimidique par une autre base pyrimidique). Au contraire une mutation de transversion est une mutation causée par la substitution d’une base purique par une base pyrimidique (ou d’une base pyrimidique par une base purique) ;
• Les mutations non-sens. Le changement d'un nucléotide provoque le remplacement d'un codon spécifiant un acide aminé par un codon-stop. Cela entraîne la production d'une protéine tronquée ;
• Les mutations silencieuses. Ce sont des mutations qui ne modifient pas la séquence d'une protéine, à cause de la redondance du code génétique (le nouveau triplet code le même acide aminé que le triplet original), ou parce qu'elle touche une région non codante de l'ADN, ou un intron. Cette mutation n'a aucune conséquence sur le phénotype. Une mutation synonyme désigne une mutation silencieuse qui touche un exon, sans changer la séquence de la protéine.

Insertions et délétions

Ce sont des mutations décalantes. Une addition ou une suppression de nucléotides non multiple de 3 provoquera un changement de cadre de lecture du code génétique. Au moment de la traduction, cela générera le plus souvent une protéine tronquée par l'apparition d'un codon-stop prématuré.

Mutations chromosomiques

Les mutations chromosomiques.

Chez la souris, comme chez l'Homme, les mutations germinales augmentent avec l'âge, surtout pour les mutations aneuploïdes, XX8 et YY8 et après l'âge de deux ans (Ces données ne concernent que les cas où les cellules (spermatozoïdes) ont acquis un chromosome supplémentaire^[1]

Cela concerne un grand nombre de nucléotides dans l'ADN de telle sorte que la mutation est observable lorsqu'on fait un caryotype: duplication, translocation, inversion, délétion, insertion.

Il peut s'agir aussi d'une perte ou d'un gain de chromosomes: trisomie, monosomie, aneuploïdie.

Mutations dynamiques

Ces mutations évoluent d'une génération à l'autre, elles correspondent à des répétitions importantes de certains triplets au niveau de l'ADN (CAG et GGG). Elles sont rencontrées dans certaines maladies génétiques (Syndrome de l'X fragile, dystrophie myotonique de Steinert, Chorée de Huntington).

Mutations somatiques ou germinales

• On parle de mutation germinale ou mutation de novo, quand la mutation porte sur l'ADN des cellules souches d'un gamète. Dans ce cas, l'embryon sera porteur de la mutation, alors qu'aucun des parents ne la possédait dans son patrimoine génétique. Ce type de mutation survient lors de la formation ou de la vie des gamètes d'un des deux parents (ovule ou spermatozoïde).
  Dans ce cas, il semblerait que les mutations apportées par le spermatozoïde prédominent; selon une étude, environ 80% des aberrations chromosomiques des chromosomes des descendants proviendraient du matériel chromosomique apporté par le spermatozoïde et la proportion de spermatozoïdes anormaux serait corrélée à l'âge du parent mâle^[2]. Toutefois, les anomalies apportées par la mère restent fréquentes et tendent également à augmenter avec l'âge.
• Les mutations somatiques ne touchent pas les cellules destinées à la reproduction, elles ne seront donc jamais héréditaires:
  • Les mutations post-zygotiques sont les mutations qui apparaissent dans l'œuf après sa fécondation. Elles sont plus rares et s'expriment sous forme de mosaïque chez l'individu concerné.
  • Des mutations peuvent apparaître tout au long de la vie sur l'ADN de n'importe quelle cellule, alors transmises à la lignée des cellules filles. Ces dernières peuvent dans certains cas évoluer en cellules tumorales puis en cancer.

Chez les animaux pluricellulaires, les mutations de la lignée germinale peuvent être transmises à la descendance, contrairement aux mutations somatiques.

Origines ou causes de mutations

L'origine des mutations qui apparaissent dans l'ADN est multiple. Les grandes causes connues de mutations sont ;

• Les erreurs faites lors de la réplication de l'ADN à l'occasion de la division cellulaire. L'ADN polymérase n'est pas parfaitement fidèle et peut commettre des erreurs d'incorporation de nucléotides lors de la recopie du brin d'ADN. Ceci conduit à des mésappariements de bases. Ces mésappariements sont normalement corrigés par un mécanisme de réparation spécifique, le mismatch repair. Le taux d'erreur résiduel reste néanmoins de l'ordre de 10^-9, soit environ une pour un milliard de nucléotides synthétisé. Ce type de mutation n'apparaît que dans les cellules en division cellulaire.
• Les lésions qui apparaissent dans l'ADN à l'occasion de processus chimiques spontanés de dégradation de cette molécule dans les conditions physiologiques. Ceci concerne en particulier la dépurination qui est la rupture spontanée de la liaison glycosidique entre le désoxyribose et l'adénine (A) ou la guanine (G) et certaines formes d'oxydation ou de désamination des bases en présence d'oxygène. Ces lésions sont normalement réparées par des mécanismes spécifiques, en particulier la réparation par excision de base, mais peuvent dans certains cas conduire à une modification pérenne du génome.
• Les lésions causées par l'exposition à des agents mutagènes exogènes (radiations ionisantes, ultraviolets, agents chimiques) qui conduisent à des modifications chimiques importantes dans l'ADN (alkylations, cassures, pontages...). Dans ce cas aussi, les lésions sont normalement réparées, mais certaines d'entre elles ne le sont pas correctement et une faible part devient des mutations transmises aux cellules-filles.
• Les modifications du génome induite par des processus de recombinaison ou de translocation entre segments d'ADN. Ceux-ci peuvent être spontanés ou induits par la machinerie d'un élément d'ADN mobile, tel qu'un rétrovirus ou un transposon. Ces événements sont des modifications étendues du génome.

Agents mutagènes

La mutation est un phénomène spontané, dû entre autres à des erreurs dans le processus de réplication de l'ADN. Mais, dans certaines circonstances, le taux de mutations peut être augmenté considérablement par des facteurs physiques ou chimiques, appelés agents mutagènes ;

• Certains types d'ondes électromagnétiques (rayons X, rayons gamma, les rayons ultraviolets).
• Des substances chimiques qui interagissent avec l’ADN (ou éventuellement avec l'ARN) tels que pesticides, dérivés de benzène, solvants, etc.
• Des substances chimiques qui interagissent avec des éléments impliqués dans la réplication de l'ADN, comme la colchicine qui empêche la formation du fuseau achromatique d'où une altération du nombre de chromosomes.
• Une modification du système de réparation de l'ADN, qui cesse alors de corriger les erreurs de réplication ou les lésions chimiques.

Differentes niveaux des mutations

La mutation se définit traditionnellement comme une modification de l’information génétique, décelable par un changement brusque et d’emblée héréditaire intervenant au niveau d’un ou plusieurs caractères^[3].

Cependant, la mise en évidence de l’ADN comme support chimique de l’information génétique et la possibilité d’accéder à la connaissance précise de la séquence des nucléotides qui caractérise chaque chromosome a conduit à proposer une nouvelle définition : tout changement affectant la séquence des nucléotides est une mutation^[3].

Mutations et la génétique des populations

De plus, au niveau de la génétique des populations la mutation se définit comme une erreur dans la reproduction conforme du message héréditaire. Elle va transformer un allèle en un autre, nouveau ou déjà présent dans la population. Le rôle de la mutation dans l’évolution est primordial, car c’est la seule source de gènes nouveaux. Mais une fois qu’un nouveau gène est apparu par mutation, ce n’est pas plus elle qui va déterminer son devenir : si le nouvel allèle est défavorable, ou s’il est plus favorable que les anciens, c’est principalement la sélection qui va déterminer l’évolution ultérieure de sa fréquence^[4].

Au niveau des populations, la persistance dépends en général du maintient de l’information génétique. Pour se faire, les organismes essayent de réduire le taux de mutation et limiter les mutations délétères. Cependant, l'adaptation à de nouvelles situations nécessite un certain niveau de variation génétique pour fournir de rares mutations bénéfiques. Le nombre de mutations générées dans une population est déterminée par la taille de celle-ci ainsi que le taux de mutation de l'organisme. Par conséquent, pour toute taille de population donnée, un organisme devrait développer un taux de mutation qui optimise l'équilibre entre les mutations délétères communes et des mutations plus rares qui augmentent la fitness à long-terme. Le rapport optimal des coûts aux bénéfices devrait changer avec les circonstances et les habitudes de vie. Un taux de mutation élevé pourrait être plus coûteux pour un organisme bien adapte dans un environnement constant que pour un organisme mal adapté dans un environnement très variable^[5]. Toutefois, les taux de mutations sont minimisés par la sélection. Des arguments théoriques et expériences démontrent que des mutateurs peuvent être sélectionnés positivement lors de la croissance dans certains milieux - lorsque la sélection nécessite des mutations rares répétées et que la variabilité disponible est limitée. Cela se produit lorsque la population est petite et que les mutants rares peuvent offrir un avantage sélectif (par exemple la résistance aux antibiotiques) plus important que le coût sélectif pour la fitness.

Par exemple dans le cas du virus HIV- 1 de nombreuses mutations aléatoires surviennent à chaque cycle de réplication virale du fait de la faible fidélité de la transcriptase inverse lors de la transcription . Certaines de ces mutations seront sélectionnées par la pression qu’exercent les CTL(Lymphocytes T Cytotoxiques) spécifiques des épitopes sauvages. Or les réponses cytotoxiques précoces semblent avoir une activité antivirale plus efficace, et l’échappement à cette réponse expliquerait la progression virale^{[6] [7]}.

Types de mutations dans le HIV-1

Plusieurs types de mutations peuvent perturber la présentation des molécules du CMHI. Des mutations au niveau des régions flanquantes des épitopes vont interférer avec la capacité de clivage des protéines virales par le protéasome ou avec la capacité de transport intracellulaire. De la même façon, des mutations survenant dans les épitopes eux-mêmes diminuent la réponse cytotoxique spécifique par les CTL. Si ces mutations concernent les résidus d’ancrage, elles sont susceptibles d’entraîner une inhibition complète de la liaison du peptide avec les molécules du CMHI.

Enfin, les mutations touchant les acides aminés encadrant les résidus d’ancrage dans les épitopes peuvent également modifier l’interaction du peptide avec la molécule du CMHI pour des raisons conformationnelles. Si la liaison CMHI-peptide n’est pas stable, le complexe est dissocié avant la rencontre avec le TCR (T cell receptor) et la reconnaissance du peptide viral par le CTL ne peut pas avoir lieu. Le VIH est soumis à trois types de pression : structurale, fonctionnelle et de sélection exercée par la réponse immune spécifique dans les régions immunogènes. Ainsi, le virus est contraint en permanence à un équilibre entre les mutations des épitopes, qui permettent l’échappement à la reconnaissance par cette réponse immune spécifique, mais ces mutations pourrait induire un coût fonctionnel pour le virus comme une diminution de sa capacité de réplication ou de son pouvoir infectant. En outre, dans le cas de la réponse CTL, il a été montré que des mutations survenant dans les régions fonctionnellement importantes conduiraient à la non-viabilité des mutants. Par exemple des mutations d’échappement dans la région codant Gag p-24[1] vont produire une diminution significative de la fitness, par contre les mutations dans le régions Env gp 120[2] n’ont pas d’effet pour la fitness viral ^{[8] [9]}.

Transmission des mutations

Si une mutation affecte les cellules germinales, elle est transmise aux descendants de l'individu mutant. Dans certains cas, cette mutation peut procurer un avantage sélectif ou au contraire être délétère, voire létale. C'est la base du processus de l'évolution. Il est cependant admis que la plupart des mutations interviennent entre les gènes, dans les introns, ou à des endroits où leur effet est minime (mutations synonymes) ; la plupart des mutations sont donc probablement neutres, et ne sont conservées (ou éliminées) que par hasard (dérive génétique).

En revanche, comme c'est le cas pour la plupart des mutations accidentelles (provoquées par irradiation ou substances chimiques), si elle affecte les cellules somatiques, la mutation ne se transmet pas et n'affectera donc que le sujet l'ayant subie directement. Si les cellules se divisent activement, il y a possibilité de création d'une tumeur pouvant évoluer en cancer. À l'opposé, s'il n'y a pas de division l'effet est négligeable.

Conséquences des mutations

Un exemple de mutation génétique : le leucistisme du lion blanc.

Les mutations peuvent être classées selon leurs conséquences phénotypiques :

• Les mutations peuvent avoir de plus ou moins importantes conséquences phénotypiques (certaines d'entre elles peuvent avoir des conséquences graves comme le cancer ou des maladies génétiques, car la modification d'un seul acide aminé dans la chaîne constituant une protéine peut modifier complètement sa structure spatiale, qui conditionne son fonctionnement) ; elle peuvent modifier le plan d'organisation et l'anatomie de l'organisme comme pour les mutations homéotiques.
• Les mutations conditionnelles, ne s'expriment que dans certaines conditions particulières (élévation de la température, niveau d'hydratation etc)
• les mutations silencieuses n'ont aucun effet sur l'organisme, car elles n'entraînent aucun changement dans la séquence d'acides aminés de la protéine codée, ce qui est dû aux nombreuses redondances dans le code génétique. En effet, la troisième base d'un codon n'est en général pas codante (de fait, plusieurs codons différents codent le même acide aminé). Cette propriété est appelée redondance (ou dégénérescence) du codage.
• les mutations neutres ne modifient pas la capacité à se reproduire, et n'ont donc aucun effet sur la sélection naturelle. C'est le cas des mutations qui ont abouti à l'apparition des caractères neutres, comme les groupes sanguins, qui n'ont à priori aucune incidence sur la capacité à se reproduire.

Conséquences dans l'évolution biologique

Les mutations expliquent l'existence d'une variabilité entre les gènes. Les mutations qui sont le moins favorables (délétères) à la survie de l'individu qui les porte, sont éliminées par le jeu de la sélection naturelle, alors que les mutations avantageuses, beaucoup plus rares, tendent à s'accumuler. La plupart des mutations sont dites neutres, elles n'influencent pas la valeur sélective et peuvent se fixer ou disparaître par le jeu de la dérive génétique. Les mutations spontanées, généralement rares et aléatoires, constituent donc la principale source de diversité génétique, moteur de l'évolution. Les causes des mutations spontanées sont inconnues.

Histoire

Notes et références

Voir aussi

Articles connexes

• Horloge moléculaire
• Mutation récessive
• Mutation dans la fiction,

Liens externes

• (en) Moroccan Human Mutation Database
• (fr) Cours de génétique sur le site de l'Université Paris-Sud 11

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