Inhibiteur de l’ECA

Inhibiteur de lECA

Inhibiteur de l'enzyme de conversion

Les inhibiteurs de lECA sont des médicaments, qui sont utilisés notamment dans le traitement de lhypertension artérielle et de linsuffisance cardiaque chronique. Ce sont des inhibiteurs de lEnzyme de Conversion de lAngiotensine (nzyme = ACE, ECA), qui est un élément dune cascade régulant la pression artérielle (Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone). Les composants inhibant lECA ont été trouvés initialement dans le venin de serpent.

Les principaux représentants utilisés dans le domaine thérapeutique sont le captopril, lénalapril, le lisinopril et le ramipril. Compte tenu de leur forte importance thérapeutique, ces médicaments font partie des substances générant les chiffres daffaires les plus élevés.

Sommaire

Chimie

Les inhibiteurs de lECA tels que le captopril, lénalapril et leurs substances successeurs ont une structure apparentée à celle du peptide isolé à partir du venin du serpent brésilien Jararaca - fer de lance (Bothrops jararaca), BPP5a (Peptide"" potentialisant la Bradykinine; voir figure). La séquence de tripeptides présente dans BPP5a et se composant de trois acides aminés Tryptophane-Alanine-Proline a été identifiée comme le composant efficace (représenté en rouge sur la figure).

Étant donné que BPP5a et le tripeptide sont dégradés très rapidement dans le corps, de nombreuses modifications ont été effectuées sur la molécule, afin de prolonger la durée daction. À cette fin, la séquence tryptophane-alanine-proline a été échangée contre une séquence similaire mais plus stable phénylalanine-alanine-proline. Lintégration dune structure analogue acide Bernstein ou acide glutarique (représenté en vert sur la figure) a apporté une stabilité plus importante et un renforcement de linhibition à lEnzyme de Conversion de lAngiotensine.

Par ailleurs, à lexception du captopril et du lisinopril, tous les inhibiteurs de lECA utilisés en thérapeutique sont des prodrogues, qui ne sont activés que dans lorganisme. Dans le cas de lénalapril, ceci se produit par la scission de lgroupe éthyl par les estérases, la forme active, lénalaprilate étant formée avec un groupe carboxyle libre.

Pharmacologie

Indications

Les inhibiteurs de lECA sont utilisés principalement dans le traitement de lhypertension artérielle. Ils sont considérés, soit seuls (en monothérapie), soit en association avec dautres anti-hypertenseurs (Traitement combiné, notamment avec un diurétiques ou un antagoniste calcique) comme le traitement de premier choix. Dans les formes dhypertension qui saccompagnent dun faible taux de rénine dans le plasma sanguin (par exemple Syndrome de Conn), les inhibiteurs de lECA ne montrent en revanche quune efficacité limitée.

Par ailleurs, les inhibiteurs de lECA se sont révélés dans de nombreuses grandes études cliniques comme ayant pour effet dallonger la vie même en cas dinsuffisance cardiaque chronique. Cette propriété repose vraisemblablement sur la baisse de la post-charge et la diminution de la tension de la paroi du muscle cardiaque du fait de la baisse de langiotensine II.

Les inhibiteurs de lECA sont même utilisés après un infarctus du myocarde.

La néphropathie diabétique est une autre indication des inhibiteurs de lECA. Actuellement, seul le captopril est autorisé dans cette indication.

En médecine vétérinaire, les IECA sont également utilisés lors d'insuffisance cardiaque canine ou d'insuffisance rénale chez le chat.

Mécanisme daction

Le mécanisme daction des inhibiteurs de lECA repose sur une inhibition de lEnzyme de Conversion de lAngiotensine. Cette enzyme assume deux missions principales dans lorganisme. Dune part, elle est compétente pour la synthèse de loctapeptide actif sur la vasoconstriction (peptide composé de 8 acides aminés) langiotensine II, à partir de son précurseur inactif, le décapeptide (10 acides aminés) langiotensine I en scindant les deux acides aminés C terminaux. Dautre part, elle catalyse la dégradation du médiateur, la bradykinine en produits inactifs.

Linhibition de lEnzyme de Conversion de lAngiotensine entraîne une diminution de la concentration dangiotensine II au niveau des récepteurs de langiotensine (AT1 et AT2). Premièrement, de ce fait, le tonus vasculaire diminue et la pression artérielle baisse. Deuxièmement, la baisse des taux dangiotensine II induit une diminution de la libération daldostérone de la corticosurrénale et donc un effet sur le bilan hydrique (voir aussi Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone). Au niveau cellulaire, on peut observer une baisse des effets mitogènes médiés par langiotensine II sur les fibroblastes et les myocytes du cœur, qui conduisent, notamment après un infarctus, à des changements défavorables (remodelage).

En cas de pathologies rénales telles que la néphropathie diabétique, les inhibiteurs de lECA entraînent une excrétion réduite des protéines (protéinurie) et empêchent toute progression de laffection (néphroprotection).

Linhibition de la dégradation de la bradykinine entraîne en revanche son accumulation et ses effets indésirables associés.

Site dintervention des inhibiteurs de lECA: Les inhibiteurs de lECA entraînent, par le biais de linhibition de lEnzyme de Conversion de lAngiotensine (ECA) deux effets principaux, indépendants lun de lautre. Dun côté, ils entraînent une baisse de la production dangiotensine II à partir de langiotensine I (moitié gauche de la figure). Dun autre côté, ils inhibent aussi la dégradation de la bradykinine et conduisent à son accumulation (moitié droite de la figure).

Mécanisme daction moléculaire

Le mécanisme daction moléculaire des inhibiteurs de lECA a pu être élucidé également. Il repose sur la similitude des inhibiteurs de lECA avec une fin de chaîne peptidique de langiotensine I. De ce fait, les inhibiteurs de lECA sont considérés par erreur par lEnzyme de conversion de langiotensine comme le substrat physiologique angiotensine I. À la différence du substrat physiologique, ils ne sont cependant pas transformés par lenzyme et bloquent cette dernière.

Mécanisme daction moléculaire des inhibiteurs de lECA : Les inhibiteurs de lECA (par ex. lénalaprilate, à droite) se fixent, à la place du substrat angiotensine I (à gauche) dans la poche de liaison de lEnzyme de Conversion de lAngiotensine (ECA, bleue) et bloquent ainsi cette enzyme.

Pharmacocinétique

Conformément à leurs différences chimiques, les inhibiteurs de lECA se distinguent par leur pharmacocinétique. La majorité des inhibiteurs de lECA actuellement disponibles sont des prodrogues. Cela signifie quils doivent être activés, après une absorption (résorption) de 20% (ramipril) à presque 100%, par les enzymes dans le corps (voir Chimie). Seuls le captopril et le lisinopril nont pas besoin de cette phase dactivation. Les concentrations plasmatiques maximales des formes actives sont atteintes après 1 à 8 heures. Les demi-vies plasmatiques varient entre 2 (captopril) et 40 heures (spirapril). Leur durée daction varie en conséquence (de 8 à 48 heures). Tous les inhibiteurs de lECA sont essentiellement éliminés par les reins. Le fosinopril, moexipril et Spirapril présentent par ailleurs une excrétion biliaire pertinente (élimination par la bile).

Effets indésirables

Les principaux effets indésirables des inhibiteurs de lECA sont associés à une dégradation et accumulation plus lentes de la bradykinine par les inhibiteurs de lECA. En font partie les réactions cutanées, par exemple lexanthème (0,1 - 1%) et lurticaire (0,01 - 0,1%). Les réactions allergiques sévères ne sont en revanche observées que très rarement (< 0,01%). Leffet indésirable considéré comme caractéristique des inhibiteurs de lECA, à savoir la survenue dun œdème angioneurotique, peut de même être observé dans de rares cas (0,01 -0,1%).

La majorité des effets indésirables concernant les voies respiratoires peut aussi être associée à laccumulation de bradykinine. On peut citer la toux sèche, lenrouement et les maux de gorge (0,1 - 1%). Des crises dasthme et une détresse respiratoire peuvent survenir, même si cela est rare (0,01 - 0,1%).

Sous traitement par les inhibiteurs de lECA on peut observer, indépendamment de la bradykinine, une baisse trop forte de la pression artérielle. En conséquence, des vertiges, céphalées et étourdissements peuvent occasionnellement survenir (0,1 - 1%). Des cas isolés dévénements cardiovasculaires, tels que angine de poitrine, infarctus et syncope, ont été rapportés.

Du fait de lintervention dans le bilan hydrique et électrolytique, une insuffisance rénale peut occasionnellement être observée (0,1 - 1%). Une protéinurie (excrétion de protéines dans les urines) na cependant été rapportée que dans de rares cas (0,01 - 0,1%). Les actions sur le système Rénine-Angiotensine-Aldostérone, avec diminution de la distribution daldostérone permettent dexpliquer un autre effet indésirable des inhibiteurs de lECA : Laldostérone renforce la recapture de Na- et deau dans les reins, tandis quelle favorise lélimination du potassium. En cas de concentration réduite daldostérone, on peut assister à leffet contraire : élimination plus élevée du sodium et de leau par le rein, tandis que le potassium saccumule dans lorganisme. Ainsi, il peut en résulter une hyperkaliémie dangereuse, essentiellement pour le cœur. De rares cas dhyponatrémie ont été observés.

Étant donné que les inhibiteurs de lECA peuvent, pendant la grossesse, provoquer entre autres des troubles de la croissance et de lostéogenèse chez lenfant, associés à une mortalité élevée, ils sont contre-indiqués pendant la grossesse et doivent être remplacés par dautres mesures thérapeutiques appropriées.

Interactions

Les inhibiteurs de lECA renforcent les effets indésirables des médicaments immunosuppresseurs (immunosuppresseurs, cytostatiques et glucocorticoïdes) au niveau de lhémogramme. De même, les inhibiteurs de lECA majorent laction hypoglycémiante dun antidiabétiques oraux et de linsuline.

La modification du bilan hydrique et électrolytique peut ralentir lélimination du lithium. De même, on peut observer une augmentation plus importante des concentrations de potassium en cas dutilisation concomitante de diurétiques épargnant le potassium.

En cas dassociation avec dautres médicaments hypotenseurs, il faut tenir compte dune hypotension renforcée. Les effets synergiques, qui peuvent être utilisés sur le plan thérapeutique, apparaissent notamment avec les diurétiques et les inhibiteurs des canaux calciques. Un effet hypotenseur réduit des inhibiteurs de lECA a pu être observé dans des cas isolés après la prise daliments riches en sel.

Médicaments

Actuellement, les inhibiteurs de lECA suivants sont autorisés en Allemagne comme médicaments :

  • Benazepril (Cibacen®)
  • Captopril (Lopirin®, Tensobon®, nombreux génériques)
  • Cilazapril (Dynorm®)
  • Enalapril (Xanef®, Pres®, Renitec®, nombreux génériques)
  • Fosinopril (Fosinorm®, Dynacil®)
  • Imidapril (Tanatril®)
  • Lisinopril (Zestril®, Acerbon®, Coric®, génériques)
  • Moexipril (Fempress®)
  • Perindopril (Coversyl®, Preterax®)
  • Quinapril (Accupro®, génériques)
  • Ramipril (Triatec®, Delix®, Vesdil®, génériques)
  • Spirapril (Quadropril®)
  • Trandolapril (Gopten®, Udrik®, Odrik®)

Historique

La première pierre du développement des inhibiteurs de lECA a été posée en 1956 avec lexplication de la fonction de lEnzyme de Conversion de lAngiotensine (ECA) par Leonard T. Skeggs. La signification de cette enzyme pour la régulation de la pression artérielle a été largement sous-estimée dans les premiers temps.

14 ans après la découverte de lEnzyme de Conversion de lAngiotensine (1970), le pharmacologue Sergio H. Ferreira a lui-même observé que le venin du serpent Jararaca fer de lance entraînait in vitro une inhibition de cette enzyme. Un des composants efficaces a été alors isolé avec le pentapeptide BPP5a contenu dans ce venin de serpent.

Étant donné que BPP5a est très instable dans le corps, une étude a démarré presque au même moment, afin de découvrir des inhibiteurs plus puissants et plus stables de cette enzyme. Un premier succès est intervenu en 1971 avec la découverte de laction inhibitrice de lECA du nonapeptide téprotide. Le développement clinique du téprotide a cependant été arrêté deux ans plus tard par le fabricant, en raison de son intérêt commercial insuffisant.

Au début des années 1970, la structure partielle efficace des peptides inhibiteurs de lECA BPP5a et téprotide a pu être établie. Ces découvertes ont permis de développer de nouveaux inhibiteurs de lECA non peptidiques. En 1974, linhibiteur de lECA captopril a été décrit pour la première fois : il était le produit dun grand travail de recherche de principe actif (screening), entrepris par la société pharmaceutique Squibb. Cest en 1981 quil a été introduit en thérapie, comme étant le premier inhibiteur de lECA. Deux ans plus tard, un deuxième inhibiteur de lECA, lénalapril a été mis sur le marché.

En raison du grand succès thérapeutique et économique des médicaments captopril et énalapril, une deuxième génération dinhibiteurs de lECA a été développée ; elle est disponible depuis le début des années 1990 (par ex. lisinopril et ramipril).

Importance économique

En Allemagne, environ 20 % de la population et une personne de plus de 55 ans sur deux prend des médicaments pour traiter lhypertension artérielle. Environ 35 % des patients hypertendus sont traités par un inhibiteur de lECA en monothérapie et environ 55 % en combinaison avec un autre médicament hypotenseur.

Aux États-Unis, 114 millions de boîtes dinhibiteurs de lECA ont été prescrites en 2001. Cela correspond à un chiffre daffaires global de 4,3 milliards de dollars US. Le lisinopril se taille la part du lion avec 47 %, suivi par lénalapril (17 %), le captopril et le ramipril (9 % chacun). En revanche, sur le marché allemand très marqué par les génériques, cest lénalapril qui domine, parmi les inhibiteurs de lECA.

Alternatives

De nouvelles substances du groupe des antagonistes AT1t ninhibent plus lEnzyme de Conversion de lAngiotensine, mais agissent de manière antagoniste sur le sous-type récepteur 1 de langiotensine II, de sorte que les effets indésirables surviennent éventuellement plus rarement. Mais les antagonistes AT1 sont actuellement encore beaucoup plus onéreux que les inhibiteurs de lECA et nont pu remplacer ces derniers à ce jour. La meilleure tolérance réside dans le fait quils ninterviennent pas sur le système bradykinine.

Les inhibiteurs de la vasopeptidase tels que lomapatrilate sont dérivés des inhibiteurs de lECA classiques, et se trouvent actuellement en voie dêtre autorisés par les autorités sanitaires. En plus dinhiber lEnzyme de Conversion de lAngiotensine, les inhibiteurs des vasopeptidases bloquent lendopeptidase neutre, une enzyme responsable de linactivation du peptide natriurétique atrial (ANP) vasodilatateur.

Un autre point innovant dintervention est linhibition de la rénine, une enzyme formée dans le rein, qui est responsable de la synthèse de langiotensine I. Un inhibiteur sélectif de cette enzyme, A-72517 est actuellement en phase détude clinique.

En médecine vétérinaire, le pimobendane (pimobendan) a démontré une efficacité supérieure aux IECA pour le traitement de l'insuffisance cardiaque canine congestive.

Aspect médecine intensive

En soins intensifs, il a été montré que les patients ayant été traités par les inhibiteurs de lECA avant leur séjour en unité de soins intensifs, présentent souvent une consommation accrue de catécholamines, pour stabiliser la pression artérielle moyenne. La raison devrait être un déficit en vasopressine, qui serait à attribuer à la thérapie précédente par les inhibiteurs de lECA. La substitution de la vasopressine, plus particulièrement chez les patients se trouvant dans une situation délicate concernant la catécholamine, permet souvent de réduire rapidement le besoin en catécholamine (dans la mesure il nexiste aucun autre motif davoir une pression artérielle plus basse et déquilibrer ensuite la vasopressine en lespace de 12-24 heures).

Littérature

  • D. W. Cusham, M. A. Ondetti: History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme. in: Hypertension. 17.1991, 589-592
  • S. H. Ferreira, L. H. Greene, V. A. Alabaster, Y. S. Bakhle, J. R. Vane: Activity of various fractions of bradykinin potentiating factor against angiotensin I converting enzyme. in: Nature. Macmillan Journals, London 225.1970, 379-380. (ISSN 0028-0836)

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