Cholangiocarcinome

Cholangiocarcinome
Cholangiocarcinome
Classification et ressources externes
CT cholangioca.jpg
Tomodensitométrie montrant un cholangiocarcinome
CIM-10 C22.1
CIM-9 155.1, 156.1
DiseasesDB 2505
MedlinePlus 000291
eMedicine med/343 
MeSH D018281

Le cholangiocarcinome (de chol du gr. χολή : « bile », angi(o) du gr. ἀγγαιον : « capsule, vaisseau » et carcinome du gr. καρκίνωμα : « cancer ») est une tumeur développée à partir de l'épithélium tapissant les voies biliaires. Il peut entraîner une obstruction des voies biliaires, et provoquer l'apparition d'une cholestase. Les symptômes cliniques sont essentiellement caractéristiques de l'atteinte du fonctionnement hépatique.

Cancer relativement rare, au pronostic mauvais et à l'évolution rapide, le cholangiocarcinome a vu sa prévalence augmenter dans les années 2000 depuis les dernières décennies sans que l'on puisse en déterminer les raisons[1]. Les étiologies et facteurs de risques favorisant la survenue de ce cancer sont divers. Des formes associées à des parasitoses sont plus couramment retrouvées en Asie du Sud-Est.

Le traitement classique de cholangiocarcinome consiste en une ablation chirurgicale de la tumeur, un traitement par chimiothérapie anticancéreuse, voire en une approche palliative.

Sommaire

Signes et symptômes

Ictère de la peau et des yeux (jaunisse)

Les signes les plus courants de cholangiocarcinome sont une perturbation du bilan sanguin hépatique du à un fonctionnement anormal du foie (détectable lors du dosage notamment de la bilirubine, l'ASAT, l'ALAT, des phosphatases alcalines et de la gGT), un ictère (communément appelé jaunisse) s'accompagnant de démangeaisons (près de 66 % des cas), des douleurs abdominales (dans 30 % à 50 % des cas). On retrouve un changement de couleur des fèces qui se décolorent à cause de l'absence d'évacuation des sels biliaires vers le tube digestif. Ces derniers sont éliminés par l'urine qui devient alors plus sombre. Une altération de l'état général accompagne de nombreuses tumeurs comme le cholangiocarcinome avec fatigue, anorexie et perte de poids (dans 30 % à 50 % des cas). Dans certain cas, il est retrouvé de la fièvre (environ 20 % des cas)[2],[3].

Au delà de ces signes classiques, les symptômes dépendent de la localisation de la tumeur : les patients avec un cholangiocarcinome des voies biliaires extra-hépatiques (en dehors du foie) sont davantage sujets à un ictère tandis que ceux avec une tumeur des voies biliaires hépatiques (à l'intérieur du foie) présentent souvent des douleurs latéralisées du côté droit de l'abdomen sans signe de jaunisse ni décoloration des selles[4].

Les dosages sanguins des fonctions hépatiques (bilirubine, ASAT, ALAT, etc.) révèlent fréquemment des niveaux élevés de bilirubine, de phosphatase alcaline et de gamma glutamyl transpeptidase et des niveaux relativement normaux des transaminases (ALAT & ASAT). De tels résultats indiquent une obstruction des voies biliaires (plus qu'une infection ou une inflammation du foie) comme cause principale de l'ictère par cholestase[5]. Un marqueur biologique tumoral comme l'antigène CA 19.9 présente un taux sanguin élevé dans la majorité des cas.

Épidémiologie

Taux de mortalité standardisé selon l’âge des formes intra-hépatique (IC) et extra-hépatiques (EC) de cholangiocarcinome selon le genre et le pays. Source : Khan et al., 2002[6].
Pays IC (hommes/femmes) EC (hommes/femmes)
États-Unis 0.60 / 0.43 0.70 / 0.87
Japon 0.23 / 0.10 5.87 / 5.20
Australie 0.70 / 0.53 0.90 / 1.23
Angleterre et pays de Galles 0.83 / 0.63 0.43 / 0.60
Écosse 1.17 / 1.00 0.60 / 0.73
France 0.27 / 0.20 1.20 / 1.37
Italie 0.13 / 0.13 2.10 / 2.60

Le cholangiocarcinome est un cancer dont on compte environ 2 000 nouveaux cas par an en France[7] (importante augmentation au cours des dernières décennies) et 12 000 aux États-Unis en 2009, la moitié concernant la vésicule biliaire, les deux derniers quarts se répartissant entre voies biliaires intra- et extra-hépatiques[8]. Il y a une prévalence (nombre total de malades dans une population générale) plus élevée de cette pathologie en Asie, notamment à Hong Kong et en Thaïlande, attribuée aux parasitoses endémiques de la région.

De nombreuses études ont montré une augmentation du nombre de cas au fil des années bien que la raison en soit encore inconnue[1].

Facteurs de risque

↑ Schéma 1 :
Cycle de développement du Clonorchis sinensis, ver parasitaire lié au cholangiocarcinome

Bien que dans la plupart des cas, aucun facteur de risque particulier ne soit retrouvé chez les patients atteints de cholangiocarcinome, on distingue plusieurs facteurs favorisant l'apparition de ce cancer.

L'angiocholite sclérosante, une maladie inflammatoire rare des canaux biliaires, est communément associée à cette tumeur en Occident[9],[10],[11] alors que diverses parasitoses du foie comme la distomatose à Opisthorchis viverrini où l'homme se contamine en mangeant du poisson cru schéma 1, ou à Clonorchis sinensis sont fréquemment associées en Orient[12],[13],[14], schéma 2. Le mécanisme de l'effet cancérigène a été mis en évidence en 2009 avec la découverte de la granuline Ov-GRN-1, un facteur de croissance produit par le parasite capable d'induire la prolifération des cellules de l'hôte[15].

↑ Schéma 2 :
Prévalence du cholangiocarcinome et d'Opisthorchis viverrini en Thaïlande entre 1990 et 2001

Le cholangiocarcinome est aussi associé à des maladies chroniques du foie, que ce soient les hépatites virales[16],[17],[18] ou les cirrhoses[19], ou la surcharge en fer pour les formes intrahépatiques. Le VIH a également été mis en cause dans une étude mais il est possible que ce soit en réalité l'augmentation du risque d'infection par le virus de l'hépatite C chez les patients séropositifs qui favorise l'apparition de cholangiocarcinomes[20].

Des pathologies congénitales du foie peuvent se compliquer. La maladie de Caroli, une pathologie héréditaire rare consistant en une dilatation des voies biliaires intra-hépatiques, ou les kystes congénitaux du cholédoque ont été associées à un risque élevé (15 % sur la vie entière) de développer cette tumeur[21],[22]. D'autres kystes comme les microhamartomes biliaires (MHB) ont été également mis en cause[23] (ils sont également appelés complexes de von Meyenburg[24]). Le syndrome de Lynch et la papillomatose des voies biliaires, tumeur rare avec obstruction à répétition des voies biliaires, sont également soupçonnés de favoriser les cholangiocarcinomes[25],[26].

Les calculs intra-hépatiques, rares en Occident mais courants en Asie, sont suspectés d'être des éléments à risque de cholangiocarcinome[27],[28],[29].

L'usage de Thorotrast, ancien produit de contraste en radiodiagnostic et substance cancérogène, a été incriminé dans la survenue de ce cancer[30],[31] de même que l'exposition à la dioxine[32].

Physiopathologie

     ↑ Schéma 3 :
Arbre biliaire avec ses différentes voies

Le cholangiocarcinome peut affecter n'importe quelle zone des voies biliaires schéma 3, qu'elles soient à l'intérieur du foie dites intra-hépatiques ou à l'extérieur dites extra-hépatiques. Les tumeurs apparaissant à l'endroit où les voies biliaires sortent du foie sont appelées péri-hilaires. Un cholangiocarcinome situé à la jonction où les voies biliaires intra-hépatiques droite et gauche se rencontrent pour former le canal hépatique commun, est parfois nommé tumeur de Klatskin[33].

Bien que le cholangiocarcinome soit connu pour être un adénocarcinome des cellules épithéliales des voies biliaires, les cellules où il prend son origine sont inconnues. Néanmoins, des indices récents pointent vers des cellules souches (pluripotentes) du foie[34],[35],[36]. On pense que le cancer se développe à travers des séries de stades — depuis l'hyperplasie précoce et la métaplasie, en passant par la dysplasie, jusqu'au développement du carcinome proprement dit — en un processus similaire à celui du cancer du côlon[37]. L'inflammation chronique et l'obstruction des conduits biliaires, et le flux de bile pathologique en résultant, sont considérés comme jouant un rôle dans cette progression[37],[38],[39].

Histologiquement, ces tumeurs peuvent varier d'indifférenciées à bien différenciées.

Diagnostic

Photomicrographie histologique de cellules intra-hépatiques. Sur la gauche, des hépatocytes sains. Sur la droite, des cellules adjacentes malignes caractéristiques du cholangiocarcinome (histologiquement, ces cellules atypiques s'étendent depuis les voies biliaires)

Le cholangiocarcinome est diagnostiqué histologiquement par l'examen des tissus retirés lors d'un acte chirurgical ou après une biopsie de la tumeur. On peut soupçonner sa présence chez un patient avec un ictère à bilirubine conjuguée obstruant les voies biliaires. Le considérer comme élément de diagnostic en cas d'angiocholite sclérosante (ou cholangite sclérosante primitive) est difficile car, si de tels patients ont un fort risque de développer un cholangiocarcinome, les symptômes sont, par contre, difficiles à distinguer de ceux de l'angiocholite. De plus, chez ces patients, les indices diagnostiques (masse visible à l'imagerie ou dilatation des voies biliaires) peuvent ne pas être évidents. La protéomique des tissus et du sérum, qui, associée aux techniques de désorption-ionisation laser assistée par matrice (SELDI-TOF MS), semble prometteuse pour identifier de potentiels marqueurs biologiques moléculaires spécifiques du cholangiocarcinome et devrait permettre d'améliorer le diagnostic[40].

Tests sanguins

Il n'existe pas d'examen spécifique lié à une prise de sang qui puisse diagnostiquer le cholangiocarcinome par lui-même. Les taux sanguin d'antigène carcino-embryonnaire (ACE en français ou CEA en anglais) et ceux de CA 19.9 sont généralement élevés, mais ne sont pas assez sensibles ou spécifiques pour être utilisé comme un outil de dépistage. En effet, des taux élevés de ces marqueurs se retrouvent dans d'autres maladies du tube digestif, de même tous les cholangiocarcinomes ne s'accompagnent pas d'une élévation de ces taux de marqueurs. Toutefois, les dosages d'ACE et de CA 19.9 peuvent venir en complément des techniques d'imagerie pour soutenir un diagnostic de cholangiocarcinome[41] et aider au suivi thérapeutique.

Imagerie abdominale

Imagerie tomodensitométrique révélant un cholangiocarcinome

L'échographie du foie et des voies biliaires est souvent utilisée comme première méthode d'imagerie auprès des patients chez qui l'on suspecte un ictère (jaunisse) obstructif[42],[43]. Cette forme d'imagerie peut identifier l'obstruction et/ou une dilatation biliaire, ce qui, dans certains cas, peut s'avérer suffisant pour diagnostiquer un cholangiocarcinome[44]. Le scanner tomodensitométrique peut aussi donner des informations diagnostiques du cholangiocarcinome[45],[46],[47]. La précision du diagnostic par tomodensiométrie est satisfaisante mais peut induire une sous-estimation de la dissémination de la tumeur dans les voies biliaires[48].

Imagerie des voies biliaires

Cholangio-pancréatographie rétrograde par voie endoscopique montrant un cholangiocarcinome

Bien que l'imagerie non-invasive abdominale puisse se révéler utile dans l'établissement du diagnostic, l'imagerie locale des voies biliaires s'avère souvent nécessaire. La cholangio-pancréatographie rétrograde par voie endoscopique (CPRE, ou en anglais ERCP — ou ou cathétérisme endoscopique bilio-pancréatique) est une procédure combinant l'endoscopie et la fluoroscopie réalisée par un gastro-entérologue ou un chirurgien et est largement utilisée dans ce but.

Bien qu'invasive et présentant des risques per- et post-opératoires (développement de pancréatite dans 5 % des cas, risques classiques inhérents à l'endoscopie), elle présente l'avantage de permettre un brossage pour examen cytologique, d'obtenir une biopsie et de placer un stent ou de procéder à d'autres interventions pour éliminer l'obstruction biliaire (dilatation des voies biliaires ou lyse d'une éventuelle lithiase)[5]. Une échographie endoscopique peut aussi être réalisée en même temps[49]. L'IRM au niveau pancréatique et biliaire est une alternative non-invasive à l'ERCP[50],[51],[52]. Certains auteurs ont suggéré que l'IRM pourrait supplanter l'ERCP dans le diagnostic des cancers biliaires[53],[54],[55],[56].

Chirurgie

Cholangiocarcinome sur un foie humain

Une méthode de chirurgie exploratoire comme une cœlioscopie peut être utilisée pour déterminer le stade d'évolution de la tumeur (qui permet d'éviter des techniques plus invasives comme la laparotomie)[57],[58]. En traitement du stade précoce, la chirurgie est également le seul traitement permettant la guérison ou rémission[réf. souhaitée].

Histologie

Les cholangiocarcinomes sont en général bien différenciés ou modérément différenciés. L'immunohistochimie se révèle utile dans le diagnostic pour différencier les tumeurs primitives des métastases originaires d'autres tumeurs hépato-intestinales[59]. L'intégrine αvβ6 est un bon marqueur immunohistochimique (spécificité : 100 % ; sensibilité 86 % ; meilleur que CK7, CK20, et HepPar 1) pour confirmer un diagnostic de cholangiocarcinome (par rapport à ceux de carcinome hépatocellulaire ou d'autres carcinomes)[60].

Traitement

Le traitement du cholangiocarcinome consiste en différentes modalités, tant chirugicales, que médicales, et n'exclut pas l'approche par les soins palliatifs devant une évolution létale rapide.

Drainage bilaire

Les cholangiocarcinomes sont souvent responsables d’obstruction des voies biliaires et donc du développement d'un ictère. La prise en charge débute donc souvent par la pose d'un drain biliaire soit en remontant le long des voies biliaires (CPRE) soit par voie trans cutanée.

Chirurgie

Considéré comme de pronostic sévère si l'ablation des tumeurs n'est pas totale, cette maladie se traitera donc essentiellement par la chirurgie[61]. L'opérabilité de la tumeur est souvent difficile à déterminer[62] et en particulier tient compte de l'extension biliaire (classification de Bismuth[63]). L'exérèse doit être prioritaire par rapport à tout traitement symptomatique (notamment en cas d'ictère où l'objectif de régression de l'ictère ne doit pas retarder le traitement chirurgical). En règle générale, la résection est possible essentiellement en cas de localisation sur la vésicule biliaire ou sur les voies biliaires extra-hépatiques. Elle est beaucoup plus rarement faisable en cas d'atteinte des voies biliaires intra hépatiques.

Dans le cas d'un cholangiocarcinome intra-hépatique, une hépatectomie partielle mais large est souvent requise. Celle-ci doit laisser un foie d'une taille suffisante (il doit rester plus de 0,5 % du poids corporel en foie sain[64]) pour qu'il puisse se régénérer tout en supprimant complètement la tumeur[65],[66]. Il existe de nombreuses contre-indications à une opération aussi complexe. Les résultats de ce type d'acte (et les facteurs ayant de l'influence sur ceux-ci) restent incertains mais montrent une amélioration du taux de survie à un, trois et cinq ans[67].

Chimiothérapie et radiothérapie post-opératoire

Représentation 3D du cisplatine

Si la tumeur peut-être retirée par chirurgie, les patients peuvent recevoir une chimiothérapie adjuvante ou une radiothérapie après l'opération pour améliorer les chances de guérison. Ce traitement est d'effet incertain dans la littérature médicale : des résultats tant positifs[68],[69] que négatifs[4],[70],[71],[72] ont été rapportés.

Transplantation hépatique

Longtemps controversée (100 % de récidive dans les premières études), la transplantation hépatique semble prometteuse et plusieurs équipes chirurgicales font état de survies à 5 ans entre 30 et 40 % dans le cholangiocarcinome du hile[73]. Compte tenu de la pénurie de greffons, certains auteurs considèrent que ce taux est trop faible pour s'orienter vers cette solution thérapeutique[74].

Traitement des cas à un stade avancé

La chimiothérapie est dans ce cas utilisée pour améliorer la qualité de vie des patients[75]. Il n'existe pas une chimiothérapie universelle dans ce cas (produits utilisés : 5-fluorouracile avec de l'acide folinique[76], gemcitabine[77], ou gemcitabine plus cisplatine[78] irinotecan[79], ou capécitabine[80], une petite étude a suggéré un possible bénéfice de l'erlotinib, inhibiteur de la tyrosine kinase chez les patients avec un cholangiocarcinome avancé[81]). Une étude britannique de 2010 a montré l'intérêt d'associer deux produits, le cisplatine et le gemcitabine en première intention dans les cholangiocarcinomes non opérables[82].

Pronostic

Cancer considéré comme de mauvais pronostic parmi les tumeurs hépatiques, son traitement par tumorectomie offre la seule chance de guérison complète (mais sans garantie[83]). Dans le cas de tumeurs non-opérables, le taux de survie à cinq ans est très peu encourageant, notamment en cas de localisations secondaires dans les ganglions lymphatiques[84]. Il est inférieur à 5 % dans le cas de métastases[85]. En l'absence de traitement, l'espérance de vie est réduite à seulement six mois[86].

Dans les cas opérables, la probabilité d'une guérison complète varie en fonction de la localisation et de la difficulté à retirer la tumeur. Pour un cholangiocarcinome résécable, les facteurs de mauvais pronostics sont[61] :

  • une albuminémie abaissée en préopératoire ;
  • la présence de résidu tumoral sur la tranche de section opératoire (la tumeur n'a été que partiellement enlevée) ;
  • le stade TNM (T-stage : taille de la tumeur primitive).

Différents stades

Bien qu'il y ait au moins trois stades dans l'évolution du cholangiocarcinome, aucun ne permet de prédire les chances de survie du patient[87]. La donnée la plus importante liée aux stades est l'opérabilité ou la non-opérabilité de la tumeur. Souvent, cette information n'est obtenue que lors de l'acte chirurgical lui-même[5].

Les directives générales concernant l'opérabilité incluent[88],[89] :

En 2009, plusieurs études retrouvent une pourcentage de survie de 20 %, à 5 ans, chez des patients opérés[90] (32 % dans une étude de 2007 sur les cholangiocarcinomes périphériques opérables[91]).

Notes et références

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