Benzodiazepine

Les benzodiazépines (BZD) sont une classe de médicaments aux propriétés hypnotiques, anxiolytiques, antiépileptiques, amnésiantes et myorelaxantes. Les benzodiazépines sont souvent utilisées pour soulager à court terme l'anxiété, l'insomnie sévère ou incapacitante. L'usage à long terme peut être problématique à cause de l'apparition d'une tolérance et d'une addiction (dépendance). On pense qu'elles agissent sur le GABA_A, récepteur des GABA dont l'activation tempère l'activité des neurones. Elles sont apparues dans les années 1960 et 1970.

Le GABA est un neurotransmetteur inhibiteur. En se fixant à son récepteur qui est un canal ionique, il ouvre ce canal pour permettre le passage d'ions chlorure. Scientifiquement, on dit que les benzodiazépines sont des modulateurs allostériques positifs de la neurotransmission inhibitrice GABAergique : elles agissent sur un site différent de celui du GABA et augmentent l'affinité de celui ci pour son récepteur. Pour une même quantité de GABA, le canal ionique sera ouvert de manière plus importante, ce qui permettra le passage de plus d'ions chlorures et une inhibition plus forte.

Sommaire 1 Historique 2 Représentants de cette famille 3 Indications 4 Effets secondaires 4.1 Syndrome prolongé de sevrage aux benzodiazépines 4.2 Intoxication 5 Statut légal 6 Références 7 Voir aussi 7.1 Articles connexes 7.2 Liens externes 7.3 Bibliographie

Historique

Il a fallu attendre le milieu des années 1950 pour que Sternbach émigré pendant la guerre et travaillant pour Hoffmann-La Roche sur ces dérivés de la quinoline en vue de production de colorants, synthétise par "erreur" la première benzodiazépine : le chlordiazépoxyde. La plupart des nombreuses molécules obtenues lors de ce programme de recherche s'étant révélées sans activité pharmacologique, Sternbach décida d'abandonner l'expérimentation de ces produits. Cependant, l'un de ses élèves, Earl Reader, soumit ces molécules à des tests. C'est dans ce contexte que Lowell Randall mit en évidence, en avril 1957, ses propriétés sédatives, myorelaxantes, anticonvulsivantes et souligna d'emblée son excellente tolérance. Un brevet fut déposé en mai 1958 pour un médicament qui allait devenir l'un des immenses succès commerciaux dans toute l'histoire de l'industrie pharmaceutique : le Librium. Dans les années qui suivirent, d'autres benzodiazépines furent commercialisées, qui sont encore prescrites actuellement : (Valium, Tranxène, Seresta, Lexomil, ...).

Représentants de cette famille

Le tableau qui suit donne la liste des principales molécules benzodiazépines. Pour chaque molécule sont indiqués en outre :

• Nom commercial de la ou des spécialités « francophones » utilisant cette molécule. Certaines molécules benzodiazépines sont disponibles sous forme générique ; le nom commercial est alors un couple molécule-laboratoire, par exemple Alprazolam-Alter^® est un générique de la molécule alprazolam distribué par le laboratoire Alter^® ; l'indication générique en début de la liste des spécialités signale l'existence d'un ou plusieurs génériques pour la molécule correspondante, indication suivie alors de la liste des autres spécialités non génériques.
• La durée de demi-vie^[1] ; les différentes benzodiazépines ont des effets assez comparables, à ceci près que la durée d'action peut être très courte, quelques heures, ou relativement longue, plusieurs jours. Dans le premier cas, la molécule est en général utilisée comme hypnotique (somnifère), dans le second comme anxiolytique (tranquillisant). Mais la frontière entre ces deux classes ne peut être définie précisément.
• L'usage le plus fréquent :
  • H = Hypnotique.
  • A = Anxiolytique.
  • M = Myorelaxant.
  • Ac = Anticonvulsivant.

Principales benzodiazépines

Molécule	Spécialités	Demi-vie	Usage
Alprazolam	Générique - Apotex® - Xanax®	6-12 h	A
Bromazépam	Générique - Anxyrex® - Bartul® - Bromiden® - Lectopam®	10-20 h	A
	Lexomil® - Lexotanil® - Quietiline®
Chlordiazépoxide	Librax® - Librium®	36-200 h	(Antispasmodique) + A
Clobazam	Générique - Urbanyl® - Frisium®	8 h	A
Clonazépam	Générique - Rivotril®	18-50 h	Ac
Clotiazépam	Clozan® - Veratran®	4 h	A
Clorazépate	Belseren® - Noctran® - Tranxène® - Tranxilium®	36-100 h	A
Diazépam	Générique - Dialag® - E-Pam® - Novazam® - Paceum® - Valium®	36-200 h	A
	Psychopax® - Stesolid® - Vivol®
Estazolam	Nuctalon®	10-24 h	H
Flunitrazépam	Narcozep® - Rohypnol®	36-200 h	H
Loprazolam	havlane®	8-9 h	H
Lorazépam	Générique - Ativan® - Loridem® - Serenase® - Temesta®	10-20 h	A
Lormétazépam	Noctamide®	10-12 h	H
Midazolam	Générique - Dormicum® - Hypnovel® - Versed®	2-6 h	H
Nitrazépam	Générique - Imeson® - Mogadon®	15-38 h	H
Nordazépam	Nordaz®	50-120h	A
Oxazépam	Générique - Seresta® - Sigacalm® - Serax®	4-15 h	A
Prazépam	Demetrin® - Lysanxia® - Serax®	36-200 h	A
Témazépam	Générique - Euhypnos - Levanxol® - Normison® - Planum® - Restoril®	8-22 h	H
Tétrazépam	Générique - Megavix® - Myolastan® - Panos®	3-26 h	M
Triazolam	Générique - Halcion®	2 h	H

Les substances suivantes ne sont pas des benzodiazépines, mais ont des effets similaires :

• zolpidem
• zopiclone
• zaléplon
• méprobamate
• étifoxine
• Alcool

Noms commerciaux

• LYSANXIA^® = prazepam

Le prazépam est entièrement métabolisé en desméthyldiazépam

• NORDAZ^® =nordazépam (ou desméthyldiazépam)

L'hydroxylation du nordazépam donne naissance à un autre métabolite actif, l'oxazépam.

• SÉRESTA^® =oxazépam

Indications

Les benzodiazépines sont utilisées comme contention chimique (camisole de force chimique) elles servent ainsi à modifier ou à restreindre un comportement et remplacent les contentions physiques qui peuvent être attachées au corps de la personne ou servir de barrières. Elles sont très utilisées en France dans les maisons de retraite.

Les benzodiazépines sont un anesthésiant de l'état anxieux. L'état anxieux n'est pas pathologique en soi, c'est une réponse de l'organisme à une situation d'alerte en un sens très large. Les symptômes qui en sont la conséquence peuvent être invalidants, et les benzodiazépines en anesthésiant cet état anxieux permettent de diminuer ou supprimer tous ou une partie de ces symptômes. Les benzodiazépines ne peuvent en aucune façon traiter les causes de l'anxiété.

L'usage des benzodiazépines comme « antidépresseur » est inadapté : sur l'échelle simplifiée : état dépressif—état normal—état anxieux ; les benzodiazépines se situent comme un correcteur d'un état anxieux et orientent donc plutôt vers l'état dépressif. Les anglophones disent que les benzodiazépines sont en particulier des « dépressants » (dépresseurs).

Les benzodiazépines sont parfois utilisées aussi pour provoquer une amnésie lors de procédures traumatisantes (par exemple cardioversions, intubations, inspection).

Les benzodiazépines sont quelques fois détournées pour leurs effets myorelaxants par des tireurs d'élite. L'effet myorelaxant est souvent recherché pour traiter certaines douleurs faisant intervenir une contracture musculaire comme le torticolis ou la lombalgie. On utilise alors préférentiellement le tétrazépam.

Les benzodiaépines sont également utilisées pour le traitement des crises convulsives comme celles rencontrées lors de crises d'épilepsie. C'est le cas du diazépam (Valium) ou du clonazépam (Rivotril). Ce dernier a d'ailleurs pour seule indication officielle le traitement de l'épilepsie, bien qu'il soit très souvent prescrit pour les troubles du sommeil.

Les posologies varient considérablement d'une benzodiazépine à l'autre, et il n'est donc pas possible de transposer directement l'utilisation d'une dose de benzodiazépine à une autre.

Effets secondaires

• Hypotonie des muscles de la gorge pouvant entraîner une gêne de la respiration,
• dépression respiratoire lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse et à fortes doses,
• somnolence,
• troubles de la mémoire,
• confusion,
• chutes.

Les benzodiazépines perturbent les cycles normaux du sommeil, en supprimant le sommeil lent, le sommeil paradoxal, et les rêves.

"La dépression est commune pour les utilisateurs à long terme de benzodiazépine." signale le professeur Ashton. Les benzodiazépines prescrites à long terme peuvent paradoxalement provoquer de la dépression, de l’anxiété et de l’insomnie.

La prise de benzodiazépines à demi-vie courte expose le patient au risque de voir son anxiété accrue, dans la mesure où il peut rapidement souffrir de manque entre les doses.(http://sites.google.com/site/sevrageauxbenzodiazepines/les-mefaits-des-benzodiazepines)

"Au total on peut paradoxalement considérer tous les sédatifs comme des anti-sommeils puisque leur effet inhibiteur de l'éveil s'exerce tout autant sur les mécanismes produisant le sommeil."

Les réactions paradoxales touchent environ 5% des personnes traitées . Les symptômes en sont :

• aggravation (ou apparition) de l’insomnie
• aggravation (ou apparition) de l’anxiété, du trouble panique, du trouble d’anxiété généralisée
• aggravation (ou apparition) de la nervosité, de l’agitation
• aggravation (ou apparition) de phobies (ainsi l’agoraphobie, la phobie sociale, les peurs irrationnelles)
• aggravation (ou apparition) de l’hypomania, de l’excitation
• aggravation (ou apparition) de l’agressivité, de l’hostilité, d’une rage irrationnelle
• aggravation (ou apparition) de l’hyperactivité
• aggravation (ou apparition) de spasmes musculaires, du syndrome des jambes / bras qui bougent tous seuls (Restless Leg syndrome), de tremblements
• aggravation (ou apparition) de cauchemars, rêves très mouvementés

(http://benzodiazepines.onlc.fr/index.php?page=6)

Les benzodiazépines peuvent être liés à la démence sénile, a des pseudos symptômes d'alzheimer, confusion, amnnésie...

L'usage des benzodiazépines est délicat du fait des risques de dépendance et tolérance. L'installation de la dépendance et/ou de la tolérance est très variable d'un patient à l'autre. La tolérance est l'autre facteur principal de l'aggravation de l'anxiété ou de l'insomnie sous benzodiazépines. La tolérance est le mécanisme suivant lequel le cerveau s'habitue à l'effet de la drogue, ce qui conduit le patient à augmenter les doses pour obtenir l'effet initial.

L'arrêt doit être progressif et sous surveillance médicale.

Le sevrage brutal doit être exclu en raison de la nécessité éthique de prévenir ou d'atténuer les symptômes de sevrage, en particulier dans les dépendances à fortes doses, qui souvent intenses peuvent mettre en jeu le pronostic vital.

Les symptômes de sevrage comprennent nervosité, irritabilité, syndrome de panique, agoraphobie, insomnie, douleurs musculaires, troubles du système digestif en particulier troubles intestinaux, etc...et peuvent être considéré comme de la torture.

La corrélation entre la durée du traitement et l'apparition de symptômes de sevrage serait forte.^{[réf. nécessaire]} Les Américains déconseillent une prescription sur une durée de plus d'un mois. En France, une benzodiazépine ne devrait pas être prescrite plus de trois mois^[2] L’utilisation régulière de benzodiazépine n’est plus efficace après quelques semaines à quelques mois^[3].

Le professeur Édouard Zarifiant déplore le fait que ces médicaments soient « distribués aux usagers qui ne sont pas forcément tous atteints de maladie psychiatrique, n'importe quand, n'importe comment et pour n'importe quoi ». Selon lui, les responsables de cette situation en France sont les médecins^[4].

La durée du sevrage est variable selon les individus. Il s'effectue via une diminution progressive de la dose de benzodiazépine. Les Anglosaxons mettent en place des groupes « Tranx », comparables aux groupes de soutien aux alcooliques ou aux toxicomanes.

D'après les associations, 73% des anciens utilisateurs de benzodiazépines passe par une dépendance a l'alcool lors de leurs sevrages, c'est ce que l'on peut appeler de l'alcoolisme iatrogène (http://alcoolismeiatrogene.spaces.live.com/). Les victimes n'en comprennent souvent pas l'origine qui est la dépendance croisée entre l'alcool et les benzodiazépines.

Syndrome prolongé de sevrage aux benzodiazépines

Chez 10 à 15% des patients, les manifestations de sevrage ne disparaissent qu’après plusieurs mois, voire plusieurs années^[5]. Les principaux symptômes de sevrage de longue durée sont l’angoisse, l’insomnie, la dépression, divers symptômes sensoriels et moteurs, des troubles gastro-intestinaux, ainsi que des troubles de la mémoire et des troubles cognitifs^[3]. Selon le professeur M. Lader ^[6].  : « Certains de ces groupes de victimes des tranquillisants peuvent documenter sur des personnes qui ont encore des symptômes de sevrage dix ans après l'arrêt. » Le syndrome prolongé de sevrage aux benzodiazépines est une maladie iatrogénique.

Les études anglosaxones montrent^{[réf. nécessaire]} qu'environ 50% des patients dépendants aux benzodiazépines retrouvent leur santé après sevrage. Environ 25 % constatent un bénéfice très substantiel après sevrage, bien que certaines séquelles presque toujours psychologiques ou neurologiques restent plus ou moins présentes.

La fréquence d'apparition d'un syndrome de sevrage chez les consommateurs chroniques de benzodiazépines se situe entre 15 et 26 %, mais les fréquences augmentent avec l'ancienneté du traitement (autour de 80% pour des traitements supérieurs à 3 ans)^[7].

Intoxication

Dépression respiratoire plus ou moins prononcée, elle est antagonisable avec le flumazénil (Anexate). Ils sont beaucoup plus sûrs que les barbituriques, la méthaqualone ou les anesthésiques halogénés grâce à l'existence de cet antidote.

Une étude de 1996 concernant le flunitrazépam arrive aux conclusions suivantes : Le Rohypnol™ est une drogue dure, succédané de l'héroïne et un amnésiant puissant. Ce produit est dangereux par son pouvoir amnésiant et désinhibant. Ce produit n'a plus de place en thérapeutique^[8].

Une étude commandée par le gouvernement britannique (2006) a classé les benzodiazépines au septième rang des drogues les plus dangereuses ^[9].

Statut légal

Toutes les benzodiazépines sont des stupéfiants, cependant en France seul le Tranxène^® et le Rohypnol^® sont classés dans les médicaments assimilés aux stupéfiants. (http://www.ordre.pharmacien.fr/Actualites/frame_news1.asp?actu_id=364)

Aux États-Unis, le flunitrazépam (Rohypnol^®) et le bromazépam (Lectopan^®) sont des stupéfiants et ne sont pas disponibles.

En Belgique, la délivrance de benzodiazépines est soumise à ordonnance. Le flunitrazépam (Rohypnol^®) est une substance réglementée assimilé aux stupéfiants. Seule la forme à 1 mg est encore autorisée (celle à 2 mg est interdite).

En Suisse, les préparations à base de benzodiazépines ne sont délivrées que sur ordonnance. Le flunitrazépam (Rohypnol^®) est une substance réglementée. Seule la forme à 1 mg est encore autorisée.

La réglementation française concernant les hypnotiques et les tranquillisants^[10] repose sur l'arrêté du 7 octobre 1991^[11] fixant la liste des substances de la liste I des substances vénéneuses à propriétés hypnotiques et/ou anxiolytiques dont la durée de prescription est réduite.

Références

Voir aussi

Articles connexes

• Médicament
• Prescription de médicaments
• Surconsommation de médicaments
• Surprescription
• Médicament psychotrope
• Addiction

Liens externes

• (fr) Les dangers de la toxicomanie aux benzodiazépines.
• (en) le site de ray Nimmo. Le plus important site mondial sur les benzodiazépines
• (fr) guide du sevrage pour les benzodiazépines. manuel de la professeure Heather Ashton
• (fr) Illustration d'un sevrage de benzodiazépines.

Bibliographie

• (fr) guide critique des médicaments de l'ame professeur david Cohen
• (en) Your Drug May Be Your Problem professeur peter Breggin
• (en) Benzodiazépine : Ashton manual par la professeure Ashton. This manual contains information about the effects that benzodiazepines have on the brain and body and how these actions are exerted.
• Di Porritt & Di Russell. The accidental addict; sleeping pills and tranquillisers that make you sick. Pan Australia, 1984.
• M. Le Bellec, Ch. Bismuth, G. Lagier, S. Dally. Syndrome de sevrage sévère après arrêt des benzodiazépines. Thérapie, 1980, vol. 35, p. 113-118. --- Peut-être (?) le premier cas signalé par des professionnels français de graves syndromes de sevrage ; en particulier deux cas de coma stade 2.
• Heather Ashton. Benzodiazepine Withdrawal: outcome in 50 patients. British Journal of Addiction, 1987, vol.82, p. 665-671.
• Michel Bourin. Les benzodiazépines ; de la pharmacocinétique à la dépendance. Ellipses, 1989.
• A. Pelissolo, J.-C. Bisserbe. Dépendance aux benzodiazépines ; aspects cliniques et biologiques. L'Encéphale, 1994, vol. XX, p. 147-157.
• A. Pelissolo : « Bien se soigner avec les médicaments psy ». Odile Jacob, 2005.

Antiépileptiques (N03)
Barbituriques	Méthylphénobarbital • Phénobarbital • Barbexaclone • Métharbital
Benzodiazépines	Triazolam • Midazolam • Oxazépam • Chlordiazépoxide • Alprazolam • Témazépam • Lorazépam • Bromazépam • Estazolam • Flunitrazépam • Clonazépam • Quazépam • Clorazépate • Médazépam • Prazépam • Diazépam • Flurazépam • Nordazépam
Bromures	Bromure de potassium
Carbamates	Felbamate • Méprobamate • Émylcamate • Phenprobamate
Carboxamides	Carbamazépine • Oxcarbazépine
Acides gras	Acide valproïque • Valproate de sodium • Divalproex sodium • Vigabatrine • Progabide • Tiagabine
Analogues du GABA	Gabapentine
Hydantoïnes	Éthotoïne • Phénytoïne • Méphénytoïne • Fosphénytoïne
Dérivés de monosaccharides	Topiramate
Oxazolidinediones	Paraméthadione • Triméthadione • Éthadione
Propionates	Béclamide
Pyrimidinediones	Primidone
Pyrrolidines	Lévétiracétam
Succinimides	Éthosuximide • Phensuximide • Mésuximide
Sulfamidés	Sultiame • Méthazolamide • Zonisamide
Triazines	Lamotrigine
Dérivés de l'urée	Phénéturide • Phénacémide
Valproylamides (Amides dérivées de l'acide valproïque)	Valpromide • Valnoctamide
Portail de la médecine • Portail de la pharmacopée

• Portail de la chimie
• Portail de la médecine