Leucémie

Leukemia Classification et ressources externes
Cellules précurseurs de lymphocyte B d'une personne ayant une leucémie lymphoblastique aiguë
CIM-10	C91-C95
CIM-9	208.9
ICD-O:	9800-9940
DiseasesDB	7431
MeSH	D007938

La leucémie (du grec leukos, blanc, et haima, sang), ou leucose, est un cancer des cellules de la moelle osseuse (les cellules de la moelle produisent les cellules sanguines, d'où le terme parfois utilisé de cancer du sang). Les leucémies sont à distinguer des lymphomes, qui sont des dérivés des cellules lymphoïdes, et qui se développent, le plus souvent, à partir des ganglions. Dans certains cas, néanmoins, la distinction est purement nosologique : une leucémie aiguë lymphoblastique et un lymphome lymphoblastique avec envahissement médullaire ne sont pas différenciables et se traitent de la même façon. Au XIX^e siècle, ce terme ne désignait qu'une seule maladie, mortelle. Le sang extrait des patients atteints par une leucémie était d'aspect blanchâtre du fait de l'augmentation du nombre de globules blancs, d'où le nom de leucose. On distingue aujourd'hui de nombreux types de leucémies, qui demandent chacune un traitement spécifique.

En 1847, Rudolf Virchow, un médecin histologiste allemand, fut l'un des premiers à décrire la leucémie. Cette maladie débute dans la moelle osseuse. Les cellules leucémiques se comportent de manière anormale en raison d'une modification de leur génome avec une accumulation, au niveau de leur ADN, de mutations acquises qui permettent la transformation de la cellule.

Les cellules souches de la moelle osseuse produisent quotidiennement des milliards de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes.

La leucémie est caractérisée par une prolifération anormale et excessive de précurseurs des globules blancs, bloqués à un stade de différenciation, qui finit par envahir complètement la moelle osseuse puis le sang. S'installe alors un tableau d'insuffisance médullaire, avec production insuffisante de globules rouges (source d'anémie), de globules blancs normaux, polynucléaires principalement (neutropénie, source d'infections graves) et de plaquettes (thrombopénie, source d'hémorragies provoquées ou spontanées).

Les cellules leucémiques peuvent également envahir d'autres organes comme les ganglions lymphatiques, la rate, le foie, les testicules ou le système nerveux central.

Certains hématologues avancent l'idée que les progrès en matière de leucémie se font plus rapidement que pour les autres cancers, de par la facilité d'accès aux cellules sanguines (par une prise de sang), accélérant ainsi la recherche (voir le paragraphe Progrès en matière de leucémie).

Symptômes

• Fièvre qui peut être inflammatoire (fièvre spécifique) ou en rapport avec une infection favorisée par la neutropénie
• Baisse du nombre de globules blancs (GB) et en particulier des polynucléaires neutrophiles (neutropénie), à l'origine d'infections graves à répétition, comme une angine grave, une pneumonie, une septicémie,... ; dans certaines formes de leucémie il peut y avoir une augmentation très importante du nombre de globules blancs (on parle de formes hyperleucocytaires si les GB dépassent 100.000/mm3) du fait du passage des cellules leucémiques dans le sang: la proportion de blastes au sein des GB est alors supérieure à 90%
• Baisse des plaquettes (thrombopénie) responsable de manifestations hémorragiques: hémorragies des gencives, des muqueuses, des tissus sous-cutanés,... Ce risque hémorragique est surtout important si les plaquettes sont inférieures à 20.000/mm3. Le risque hémorragique peut être très augmenté en cas de complications de l'hémostase associées au processus leucémique: coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ou fibrinolyse
• Diminution du nombre de globules rouges, entraînant une anémie, accompagnée de pâleur et de palpitation
• Envahissement par les globules rouges des os (douleurs osseuses de rythme inflammatoire) et de certains organes comme les ganglions (présence d'adénopathies), le foie (hépatomégalie), la rate (splénomégalie), les testicules, le système nerveux (atteinte des paire crânienne, paralysie faciale en premier lieu, syndrome méningé, céphalées, troubles de conscience) ou la peau, entraînant l'apparition de leucémides (localisations spécifiques)

Les quatre types de leucémies

On peut classer les leucémies en fonction :

- de leur rapidité d'évolution: leucémie aiguë et chronique

- de leur aspect cytologique lié à la lignée de cellules à partir de laquelle elles émergent:leucémie lymphoblastique ou lymphoïde: cellules lymphoïdes et leucémies myéloblastiques: cellules myéloïdes.

• La leucémie aiguë est caractérisée par la prolifération rapide de cellules immatures de la moelle osseuse, anormales cytologiquement et non fonctionnelles. Les leucémies aiguës se voient à tout âge ; leur traitement peut être urgent.

• La leucémie chronique, ici les cellules cancéreuses sont plus matures, bien que toujours anormales. L'évolution peut se faire sur des mois à des années. Les cellules tumorales sont créées en plus grand nombre que la normale mais la tolérance clinique est initialement bonne. Les leucémies chroniques se voient principalement chez les personnes âgées. Le traitement de ce type de leucémie est le plus souvent moins urgent, voire peut n'être débuté qu'après une phase d'observation.

En combinant les deux classifications on obtient le tableau suivant :

Les formes les plus courantes chez l'adulte sont ainsi les LAM, les LMC et LLC, alors que chez l'enfant les LAL prédominent.

À l'intérieur même de ces types, il existe d'autres catégories permettant d'avoir un traitement plus ciblé. Il s'agit des classifications FAB et WHO.

Classification FAB (franco-américano-britannique) des leucémies aiguës

Au début des années 1970, un groupe international constitué de chercheurs français, américains et britanniques a travaillé sur une nouvelle classification des leucémies aiguës en compulsant des centaines de dossiers médicaux de malades leucémiques. Il en a résulté la classification franco-américano-britannique (FAB), toujours utilisée aujourd'hui pour classer les leucémies aiguës.

Cette classification reconnaissait 3 types différents de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL): L1, L2 et L3, et 7 sous-types de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) : M1, M2, M3, M4 et M4Eo, M5 et M6. Secondairement ont été ajoutés les types M0 et M7. Sur le plan thérapeutique les LAL L1 et L2 sont traités dans les mêmes protocoles ; le type L3, appelé également Leucémie de Burkitt, relève d'un traitement différent.

Pour les LAM, le type M3 (leucémie aiguë promyélocytaire) a bénéficié de progrès récents (utilisation de l'acide tout-trans rétinoïque ou trétinoïne et des sels d'arsenic) et est traitée selon des protocoles spécifiques ; les autres sous-types de LAM se traitent de façon identique.

La classification FAB tend actuellement à être remplacée par une nouvelle classification élaborée sous l'égide de l'OMS (WHO classification) qui prend en compte, en plus de l'aspect cytologique, les données du caryotype.

La caractérisation des cellules leucémiques est complétée par l'étude :

• de l'immunophénotype : recherche de l'expression de certains marqueurs à la surface des cellules leucémiques. Pour les LAL cela permet de déterminer la nature B ou T de la prolifération ;
• du caryotype : recherche d'anomalies chromosomiques acquises des cellules leucémiques. Certaines de ces anomalies sont spécifiques d'un sous-type particulier de leucémie ; d'autres ont une valeur pronostique ;
• de leur ADN et de ses transcrits (ARN) : différents types d'examens de biologie moléculaire vont venir compléter le caryotype et rechercher également certaines anomalies chromosomiques ou certaines mutations. Dans un avenir proche sera également analysé l'ensemble des transcrits ARN des cellules leucémiques à visée diagnostique et pronostique.

Proliférations chroniques de type myéloïde

La principale est la leucémie myéloïde chronique (LMC) caractérisée par un chromosome anormal identifié par l'étude du caryotype des cellules leucémiques, le chromosome de Philadelphie (Ph1). Il est dû à une translocation chromosomique entre les chromosomes 9 et 22.

Les autres types sont la Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), initialement classée par le FAB dans le groupe des myélodysplasies, et une forme de l'enfant, très rare, la leucémie myélomonocytaire juvénile.

Proliférations lymphoïdes chroniques

La plus fréquente est la leucémie lymphoïde chronique (LLC) qui est en général une prolifération B. Il existe d'autres proliférations lymphoïdes : par exemple: leucémie prolymphocytaire T de Galton, Mycosis fungoïde, à lymphocytes T suppresseurs, etc.). Les LLC sont parfois classées, non sans raison, parmi les lymphomes.

• Voir : gène BTG1.

Leucémies aiguës myéloblastiques

Leucémies aiguës myéloblastiques ou LAM :

• LAM 0 : indifférenciée
• LAM 1 : myéloblastique sans différenciation
• LAM 2 : myéloblastique avec différenciation
• LAM 3 : promyélocytaire
• LAM 4 : myélomonocytaire
• LAM 4Eo : myélomonocytaire avec éosinophilie
• LAM 5 : monoblastique (sans différenciation : M5a, avec différenciation : M5b)
• LAM 6 : érythroblastique ou érythroleucémie
• LAM 7 : mégacaryoblastique

Leucémies lymphoblastiques aiguës

Leucémies aiguës lymphoblastiques ou LAL :

• LAL 1
• LAL 2
• LAL 3 ou leucémie de Burkitt

Le type L3 correspond toujours à des proliférations B. Les types L1 et L2 peuvent correspondent à des proliférations pré-B, avec des degrés variables de différenciation, ou à des proliférations T.

Autres leucémies

• tricholeucémie,
• LGL defini comme leucémie à grand lymphocyte

Facteurs de risque

Une leucémie peut survenir à tout âge ; de la période néonatale au 4ème âge, mais selon l'âge et certains antécédents, le risque de contracter certains types de leucémie diffère :

• LAL : la plus fréquente des leucémies de l'enfant. Le pic de fréquence s'observe entre 2 et 5 ans, mais tous les âges sont concernés. Chez l'adulte, elle est plus rare que la LAM ;
• LAM : rare chez l'enfant, elle est la plus fréquente des leucémies aiguës chez l'adulte ;
• LMC : leucémie de l'adulte, rare chez l'enfant ;
• LLC : seulement au 3^e âge ou au 4^e âge, exceptionnellement à partir de 50 ans.

Il n'y a pas de différence notable d'incidence entre les hommes et les femmes.

Il existe certains facteurs de risque unanimement reconnus :

• antécédent de radiothérapie ou de chimiothérapie pour un autre cancer ;
• exposition accidentelle^{[Pourquoi ?]} à la radioactivité ;
• exposition in utero aux rayons X ;
• exposition à certains produits chimiques (benzène, les hydrocarbures aromatiques) ou à certains engrais ;
• exposition (y compris in utero à de faibles doses) de certains pesticides ; Selon une méta étude faite sur 31 études épidémiologiques faites entre 1950 et 2009, l'exposition de la mère lors de son travail durant la grossesse double le risque de déclaration d'une leucémie chez l'enfant(augmentation de 40% chez les agricultrices qui semblent les plus exposées). ce risque de leucémie infantile augmente le plus avec l'exposition à des insecticides et des herbicides (+ 2,7 et + 3,6 respectivement). L'exposition du père n'a pas de conséquences nette^[1]
• certaines anomalies génétiques comme la trisomie 21 (leucémies répondant généralement bien aux traitements).
• certaines maladies comme le rachitisme, certaines infections et le cancer de la moelle osseuse^[2] ;
• maladies hématologiques myéloprolifératives : polyglobulie essentielle ou maladie de Vaquez, myélofibrose (fibroblastes en prolifération), anémies aplastiques (beaucoup ne sont en fait que des leucémies) tandis qu'une leucémie chronique se transforme souvent en leucémie aiguë.
• cause inconnue (9 cas sur 10).

En revanche, les champs magnétiques (près des lignes électriques à haute-tension, par exemple) ne semblent pas être plus particulièrement à l'origine de leucémies. Le sujet est toujours très débattu depuis la parution en 1979 dans l'American Journal of Epidemiology d'un article^[3] portant sur une corrélation significative entre exposition aux champs magnétiques et cancer de l'enfant^[4].

Traitements

Le traitement est variable selon le type de leucémie :

• Les leucémies aiguës sont traitées par une chimiothérapie intensive qui nécessite généralement une hospitalisation assez longue. Le but est de détruire les cellules anormales (les blastes), mais les cellules « normales », en particulier certaines d'entre elles (cellules de la moelle osseuse, du cuir chevelu, du tube digestif), y sont aussi sensibles. Après une cure intensive, le patient, en particulier, ne peut plus renouveler seul les cellules de son sang et de son système immunitaire : on dit que le malade est alors en phase d'aplasie ; pendant cette phase il a besoin de nombreux soins complémentaires et en particulier d'un support transfusionnel. La première cure est appelée cure d'induction ; puis viennent des cures de consolidation et, pour certaines leucémies, un traitement d'entretien. Une irradiation (radiothérapie) de l'encéphale est nécessaire dans certains cas. Une greffe de moelle peut être indiquée dans certains types et pour les formes ayant le pronostic le plus sévère ; une greffe est aussi généralement indiquée en cas de rechute. Les chances de succès du traitement est variable selon l'âge et le type de leucémie avec des chances de guérison qui sont pour les LAL de l'enfant de 80%. Néanmoins, en cas de rechute, les chances de guérison tombent à 30%
• La LAM3 se traite par une association de chimiothérapie et d'agents différenciant: acide tout-trans rétinoïque et sels d'arsenic. Les chances de guérison sont supérieures à 70%.
• La LMC se traite actuellement (2006) en première intention par un médicament de la classe des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), l'imatinib, qui agit spécifiquement sur les cellules leucémiques et qui a révolutionné la prise en charge de ce type de leucémie. D'autres ITK peuvent être utilisés en deuxième intention: nilotinib ou dasatinib. Les autres options thérapeutiques sont d'autres médicaments (hydroxyurée, interféron, aracytine…) et la greffe de moelle allogénique.
• La LLC, qui a une évolution le plus souvent très lente, a un traitement très variable selon le stade évolutif et l'âge du patient.

Progrès en matière de leucémie

D'après une conférence du professeur Laurent Degos (service d'hématologie, hôpital Saint-Louis à Paris) à la Fondation pour la recherche médicale, les progrès en matière de leucémie sont plus rapides que pour d'autres formes de cancer. L'une des raisons est liée à la facilité de tester l'effet des médicaments : « il est nettement et grandement plus facile en effet de multiplier les prélèvements sanguins ou médullaires que d'effectuer des ponctions ou des biopsies de tumeurs du poumon ou du foie. Aujourd'hui (2004) on dispose même de produits dits différenciant qui permettent de normaliser le comportement d'une cellule leucémique. Le meilleur exemple en est le traitement des LAM3 par l'acide tout-trans rétinoïque. Le rôle préventif de ces médicaments différenciants est discuté. Sans constituer à proprement parler une « vaccination » contre les leucémies, elles en représenteraient une sorte d'équivalent fonctionnel »^[5].

Notes

Liens internes

• Chimiothérapie
• Association Laurette Fugain
• Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology

Liens externes

• (en) "European Leukemia Net" Information aux médecins, aux patients (à travers les organisations de malades en Europe), essais thérapeutiques en cours et autres informations sur les pathologies.

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