Syndrome de Martin-Bell

Le syndrome de l’X fragile est un syndrome qui est la première cause de retard mental héréditaire (deuxième cause de retard mental d'origine génétique après la trisomie 21)

• 6 % des enfants avec troubles de l’apprentissage sont porteurs de ce syndrome.^{[réf. nécessaire]} Cette pathologie n’entraîne pas de malformation et les enfants affectés par cette pathologie ont une croissance normale.
• Cette pathologie se manifeste surtout chez les garçons essentiellement par un retard mental et par des troubles du comportement divers pouvant avoir un caractère autistique. Les filles atteintes par cette maladie sont diversement affectées, avec généralement un retard intellectuel moyen.
• Cette pathologie atteint 12 000 personnes en France.

Maladies apparentées

• Syndrome FRAXA
• Syndrome FRAXE
• Syndrome FRAXF
• Syndrome de l'X fragile type 1
• Syndrome de l'X fragile type 2'
• Syndrome de l'X fragile type 3
• Tremblement intentionnel / ataxie cérébelleuse X fragile

Étiologie

• Mutation du gène FMR 1 (Fragility Mental Retardation 1) sur le locus q27.3 du chromosome X.
• La mutation consiste en une répétition anormale de la séquence CGG (Cytosine-Guanine-Guanine). Les individus normaux ont la séquence CGG répétée moins de 40 fois.
• Les individus atteints du syndrome de l’X fragile ont cette séquence répétée plus de 200 fois et jusqu’à des milliers de fois, on parle de mutation complète, entraînant un mauvais fonctionnement de gène responsable de la maladie.

Incidence

• Un garçon sur 4 000 et une fille sur 7 000.
• Des études récentes montrent que la prévalence de la prémutation est 1/260 dans la population générale.

Description

Porteurs de la mutation

Garçons

• Tous les garçons porteurs de la mutation exprimeront la maladie

Filles

• Seule la moitié des filles porteuses de la mutation complète exprimeront la maladie ; l’autre moitié aura une intelligence normale.
• Le tableau est identique mais le retard mental est moins important.

Porteurs de la prémutation

Garçons

• Aspect normal et intelligence normale.
• Se manifestera surtout avec l’âge (1 fois sur 2 avant 60 ans) par l’apparition de tremblements, d’un syndrome parkinsonien ou de faiblesse musculaire.
• Macroorchidie post pubertaire

Filles

• Aspect normal et intelligence normale.
• Pas de signes cliniques mais un nombre important de femmes porteuses de la prémutation auront un arrêt prématuré des ovaires ou une ménopause précoce.

Diagnostic

Anténatal

Symptômes physiques typiques du syndrome de l'X fragile : visage allongé, front proéminent, menton prognathe, grandes oreilles

• Il n’existe aucun signe échographique suggérant l’existence d’un fœtus porteur d’un syndrome de l’X fragile.
• Dans les familles à haut risque, le diagnostic anténatal est possible par la technique de la PCR (Polymerase Chain Reaction) ou d’autre méthodes comme le Southern blot effectué par prélèvement de trophoblaste ou amniocentèse.
• Certaines techniques ne permettent pas de faire le diagnostic de la prémutation.
• Attention le caryotype standard effectué pour le diagnostic de trisomie 21 ne permet pas de faire le diagnostic de syndrome de l’X fragile.

Le Diagnostic préimplantatoire est possible. Il s'agit du même concept que la FIV avec une recherche en biologie moléculaire des cellules embryonnaires. Le diagnostic pré-implantatoire de l' X Fragile se fait par recherche de marqueurs génétiques.

L'Hôpital Antoine Béclère en association avec l'Hôpital Necker sont les seuls à l'heure actuelle a pratiquer le diagnostic pré-implantatoire en région parisienne. Il faut attendre en moyenne un an et demi entre le dépôt d'un dossier de candidature et une prise en charge effective.

Post-natal

La recherche d’un syndrome de l’X fragile devrait être menée chez tous enfants présentant un retard mental.^{[réf. nécessaire]} Le diagnostic n'est généralement pas fait avant l'âge de trois ans.

Mode transmission

Transmission dominante liée à l’X :

• Tous les garçons porteurs de cette maladie ont forcément une mère porteuse de la mutation.
• Les femmes porteuses d’une prémutation et transmettant cette prémutation entraînent un risque accru de mutation chez les descendants.
• Les hommes porteurs d’une prémutation et transmettant cette prémutation n’entraînent pas de risque accru de mutation chez les descendants, donc il n’y a pas de risque de la maladie chez les descendants d’un homme porteur de la prémutation.

Traitement

Des molécules agonistes des récepteurs AMPA sont à l'essai.
D'autres essais sont attendus avec des molécules antagonistes des récepteurs glutamatergiques.

Conseil génétique

• Le conseil génétique de cette pathologie doit bien comprendre le mode de transmission de cette pathologie et les possibilités de diagnostic.
• Le conseil génétique doit aussi expliquer qu’il est impossible de connaître le retentissement de la mutation chez les fœtus femelles.

Sources

• (en) Orphanet
• (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 300031[1]
• (en) Robert A Saul, Jack C Tarleton, FMR1-Related Disorders In GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 [2]

Associations

• (fr) Association Nationale du Syndrome X Fragile
• (fr) Association Mosaïques
• (fr) Association Syndrome X-fragile
• (fr) Unapei (Union nationale des associations de parents, de personnes handicapées mentales et de leurs amis)
• (en) Fragile X research association

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