Statines

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Les statines (ou inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) forment une classe d'hypolipidémiants, utilisés comme médicaments pour baisser la cholestérolémie de personnes qui risquent une maladie cardiovasculaire à cause de leur hypercholestérolémie.

Sommaire

Membres

Les statines comprennent :

  • l'atorvastatine
  • la fluvastatine
  • la lovastatine, la plus ancienne, désormais quasiment obsolète et tirée de la levure de riz rouge[1]
  • la pravastatine
  • la rosuvastatine, la plus récente
  • la simvastatine
  • retiré du marché :
    • la cérivastatine, retirée du marché en 2001 à cause de ses effets secondaires graves, en particulier en association avec des fibrates.

Utilisation

Ces molécules sont efficaces dans :

Il existe de nombreuses études concernant l'efficacité de l'une ou l'autre des statines sur un ou plusieurs paramètres. Il n'est actuellement pas complètement clair si la diminution du risque vasculaire est un effet de « classe » (toutes les statines sont équivalentes), ou s'il s'agit d'un effet propre à chaque molécule qui peuvent donc différer dans leur efficacité. De même, la liaison entre la baisse du cholestérol dans le sang et la diminution de la morbidité cardio-vasculaire n'est pas clairement établie puisque cette dernière est observable, chez les preneurs de statines, même chez ceux qui ont un cholestérol normal.

Il n'existe que peu d'études comparant les statines entre elles. Il semble cependant qu'une statine donnée à une dose standard (simvastatine 40 mg) soit aussi efficace qu'une autre statine, réputée plus efficace pour la baisse du cholestérol et donnée à fortes doses (atorvastatine 80 mg) dans la prévention du risque cardiaque lorsque le LDL cholestérol de base est bas[3].

L'intérêt et l'utilité des statines sont actuellement constestés par un certain nombre de chercheurs et de cliniciens, dont Michel de Lorgeril, en soulignant les silences et les contradictions relevés dans la plupart des articles publiés dans les grandes revues internationales. Michel de Lorgeril relève que ces articles sont presque tous subventionnés par l'industrie pharmaceutique et dénonce ce qu'il appelle le "cholestérol delirium", en déplorant que la guerre menée contre le cholestérol occulte les autres facteurs de risque (notamment le mode de vie, l'alimentation de type occidental, la sédentarité...)[4]. D'autres[5] soulignent que les recommandations[6] tendant à viser un taux optimal de cholestérol (plus particulièrement sa fraction LDL), ne sont en fait étayées par aucune étude, ces dernières ayant toujours été des doses fixes de statines quel que soit le taux initial de cholestérol.

Les statines sont pour les personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale (forme génétique résultant d'une mutation du gène codant pour le récepteur au LDL) une avancée majeure dans la restauration d'une espérance de vie comparable à celle des personnes non-atteintes[réf. nécessaire] dans le cadre d'une prévention primaire complète (régime alimentaire, activité physique, contrôle d'autres facteurs de risque cardio-vasculaire). Il faut souligner qu'il n'existe aucune étude permettant d'évaluer le rapport bénéfice-risque de la prise permanente de statine sur le très long terme, les patients asymptomatiques en traitement de prévention primaire ayant au plus 40 à 50 ans - en effet, les statines remontent à 1987 pour les premiers traitements, il était alors rare de rester asymptomatique (sans lésion athéromateuse) au-delà de l'âge de 30 à 35 ans. Il n'est cependant pas contestable que, pour ces patients, pouvoir se projeter dans l'avenir lointain à horizon de 20 ou 30 ans représente un progrès décisif dans la qualité de vie[réf. nécessaire].

Pharmacologie

Son métabolisme est hépatique. Un certain nombre sont métabolysé par le biais du cytochrome p450 (Lovostatine, Simvastatine, Atorvastatine, à un moindre degré fluvastatine), ce qui les rendent sensibles avec certaines interactions médicamenteuses[7].

Groupes

Mode d'action

La voie métabolique de l'HMG-CoA reductase

Les statines agissent en diminuant le LDL-cholestérol, en réduisant la progression de la plaque athéromateuse et les marqueurs vasculaires de l’inflammation et en améliorant la dysfonction endothéliale.

Actions liées à d'autres facteurs que le cholestérol

Un effet préventif est aussi suspecté dans de nombreuses autres maladies mais reste à être formellement démontré. Cet effet est appelé pléiotrope. C'est le cas notamment de l'insuffisance cardiaque[8], dans la prévention des cancers[9] (dont ceux du côlon [10] ou ceux du poumon [11], de la réduction des fréquences des fractures lors de l'ostéoporose[12], de la réduction de la progression du diabète[13], dans la prévention des thromboses veineuses profondes (phlébites)[14], dans la prévention de la démence[15]. La multiplicité de ces effets, appelé couramment effets pleiotropes, n'ont, a priori, pas de rapport avec l'action sur le cholestérol. Ils pourraient être dus à des propriétés anti-inflammatoires ou anti-oxydatives. Ils ont tous été notés lors d'études observationnelles et peu dans dans des essais randomisés. L'hypothèse d'un biais de recrutement (les statines seraient prescrites plus volontiers chez des patients globalement en meilleur état de santé ou avec de meilleurs conditions de suivi) a été soulevée[16].

Précautions à prendre

Contre-indications

Les contre-indications qui s’appliquent aux statines valent également pour les suppléments de levure de riz rouge :

  • femmes enceintes ou qui allaitent;
  • jeunes de moins de 18 ans;
  • maladie hépatique ou rénale;
  • hypersensibilité aux statines;
  • taux anormalement élevés de transaminase (enzyme dont le taux sérique s'élève en cas d'infarctus ou d’hépatite virale);
  • il est conseillé à ceux qui souffrent de troubles hémostatiques (saignements fréquents, mauvaise coagulation) d’observer la plus grande prudence.

Effets secondaires

Les principaux effets secondaires sont d'ordre hépatique et musculaire.

L'atteinte musculaire se définit par une myopathie (associant douleurs musculaires, une faiblesse ainsi qu'une élevation des enzymes musculaires (CPK) pouvant aller, dans des cas extrèmes, jusqu'à un tableau de rhabdomyolyse avec une destruction massive des muscles pouvant conduire à l'insuffisance rénale. Sa prévalence reste faible, avec moins de quelques cas par 10 000 personnes traités[17]. Ce risque augmente avec la dose prescrite de statines[18] ainsi que lors de certaines interactions avec d'autres médicaments (rôle du cytochrome P450)[7]. Il semble également exister un terrain génétique à cette sensibilité musculaire, caractérisé par des mutations sur le gène SLCO1B1 codant pour une protéine intervenant dans le transport hépatique des statines[19]. L'atteinte musculaire est généralement réversible après l'arrêt du traitement mais peut nécessiter plusieurs mois pour cela[20]. Il n'existe pas de consensus quant à l'utilité d'un dosage systématique des CPK avant la mise en route d'un traitement[21]. Le contrôle du dosage de ce dernier sous statines ne fait pas l'objet de recommandations si le patient reste asymptomatique (ne se plaignant de rien)[22].

L'atteinte hépatique la plus fréquente est l'augmentation des ALAT et des ASAT, enzymes hépatiques. Cette élévation survient le plus souvent durant les premières semaines du traitement et est réversible à l'arrêt de ce dernier[7].

Interactions

Avec des plantes ou des suppléments

  • Les effets des statines peuvent s’ajouter à ceux des plantes et des suppléments qui réduisent le taux de cholestérol.

Avec des médicaments

  • Les effets des statines peuvent s’ajouter à ceux des médicaments abaissant le taux de cholestérol.
  • Les effets des statines pourraient s’ajouter à ceux des médicaments anticoagulants.
  • Les effets des statines pourraient s’ajouter à ceux d’autres médicaments susceptibles de causer une myopathie : ketoconale (antifongique), cyclosporine (immunodépresseur), fibrates et gemfibrozil (hypolipidémiants), antibiotiques macrolides (érythromycine et spiramycine, par exemple), néfazodone (antidépresseur) et les inhibiteurs de protéase (utilisés pour le traitement du sida).

Avec des aliments

  • Espacer la prise de statine et la consommation de jus de pamplemousse[23] d’au moins deux heures.

Historique

Akira Endo et Masao Kuroda[24] isolent en 1973 la mévastatine, premier inhibiteur des HMG-CoA réductase, le but étant de trouver un nouvel antibiotique, l'inhibition de cet enzyme pouvant provoquer la mort de certains germes. Le rôle bénéfique de cette molécule pour la réduction du taux de cholestérol a été évoqué par Brown à la fin des années 70.

La lovostatine a été commercialisée la première par Merck en 1987, suivie par la simvastatine (1988), la pravastatine (1991), la fluvastatine (1994), l'atorvastatine (1997) et la rosuvastatine (2003). La cérivastatine a été introduite en 1998 mais retirée du marché trois ans plus tard en raison d'effets secondaires graves[25].

Références

  1. http://www.passeportsante.net/fr/solutions/plantessupplements/fiche.aspx?doc=levure_riz_rouge_ps
  2. (en)Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy , Paaladinesh Thavendiranathan, Akshay Bagai, M. Alan Brookhart, Niteesh K. Choudhry, Arch Intern Med. 2006;166:2307-2313.
  3. Giraldez RR, Giugliano RP, Mohanavelu S et Als, Baseline low-density lipoprotein cholesterol is an important predictor of the benefit of intensive lipid-lowering therapy: A PROVE IT–TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) Analysis, JACC, 2008;52:914-920
  4. Dites à votre médecin que le cholestérol est innocent il vous soignera sans médicament, Michel de Lorgeril Éditeur : Thierry Souccar Éditions
  5. Donner-Banzhoff N, Sönnichsen A, Strategies for prescribing statins, BMJ, 2008;336:288-289
  6. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III), JAMA, 2001;285:2486-97
  7. a , b  et c Armitage J, The safety of statins in clinical practice, Lancet, 2007;370:1781-1790
  8. (en)Statin Therapy and Risks for Death and Hospitalization in Chronic Heart Failure , Alan S. Go, Wendy Y. Lee; Jingrong Yang, Joan C. Lo, Jerry H. Gurwitz, JAMA. 2006;296:2105-2111.
  9. (en)The Risk of Cancer in Users of Statins, Matthijs R. Graaf, Annette B. Beiderbeck, Antoine C.G. Egberts, Dick J. Richel, Henk-Jan Guchelaar, Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 12 (June 15), 2004: pp. 2388-2394
  10. (en)Statins and the risk of colorectal cancer, Poynter JN, Gruber SB, Higgins PD, Almog R, Bonner JD, Rennert HS, Low M, Greenson JK, Rennert G. N Engl J Med 2005;352:2184-92.
  11. (en)Khurana V, Bejjanki HR, Caldito G, Owens MW, Statins reduce the risk of lung cancer in humans: A large case-control study of US veterans, Chest. 2007; 131:1282-1288
  12. (en)HMG-CoA Reductase Inhibitors and the Risk of Hip Fractures in Elderly Patients, Philip S. Wang, Daniel H. Solomon, Helen Mogun, Jerry Avorn, JAMA. 2000;283:3211-3216.
  13. (en)A Systematic Review of Drug Therapy to Delay or Prevent Type 2 Diabetes, Raj Padwal, Sumit R. Majumdar, Jeff A. Johnson, Janice Varney, Finlay A. McAlister, Diabetes Care 28:736-744, 2005
  14. (en)Use of Statins and the Subsequent Development of Deep Vein Thrombosis, Joel G. Ray, Muhamad Mamdani, Ross T. Tsuyuki, David R. Anderson, MD, Erik L. Yeo, Andreas Laupacis, Arch Intern Med. 2001;161:1405-1410.
  15. (en)Statins and the risk of dementia, H Jick, GL Zornberg, SS Jick, S Seshadri, DA Drachman, Lancet, 2000; 356:1627-1631
  16. (en)Statins and outcomes in patients admitted to hospital with community acquired pneumonia: population based prospective cohort study, Sumit R Majumdar, Finlay A McAlister, Dean T Eurich, Raj S Padwal, Thomas J Marrie, BMJ 2006;333:999.
  17. Gaist D, Rodríguez LA, Huerta C, Hallas J, Sindrup SH, Lipid-lowering drugs and the risk of myopathy: a population-based follow-up study, Epidemiology, 2001;12:565-9
  18. Thompson PD, Clarkson PM, Rosenson RS, An assessment of statin safety by muscle experts, Am J Cardiol, 2006;97(suppl):69-76C
  19. The SEARCH Collaborative Group, SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy — A genomewide study, New Eng J Med, 2008;359:789-799
  20. Hansen KE, Hildebrand JP, Ferguson EE, Stein JH, Outcomes in 45 patients with statin-associated myopathy, Arch Intern Med, 2005;165:2671-6
  21. Sathasivam S, Lecky B, Statin induced myopathy, BMJ, 2008;337:a2286
  22. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN et als. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins, Stroke, 2002;33:2337-41
  23. Karch AM, The Grapefruit Challenge : the juice inhibits a crucial enzyme, with possibly fatal consequences, American Journal of Nursing, décembre 2004, Vol. 104, No 12, 33-5.
  24. (en) Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. J Lipid Res 1992;33:1569-82. PMID 1464741.
  25. Furberg CD, Pitt B, Withdrawal of cerivastatin from the world market, Curr Control Trials, Cardiovasc Med, 2001:2;205–207
  • (en) Furberg CD. Natural statins and stroke risk. Circulation 1999;99:185-188. PMID 9892578.
  • (en) Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, Andrade SE, Schech SD, La Grenade L, Gurwitz JH, Chan KA, Goodman MJ, Platt R. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA 2004;292:2585-90. PMID 15572716.


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