- Sirolimus
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Sirolimus 
Général Nom IUPAC (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,
26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,
27,32,33,34,34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-
[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-
1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-
hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]-
oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29
(4H,6H,31H)-pentoneSynonymes Rapamycine No CAS Code ATC AA10 PubChem SMILES InChI Propriétés chimiques Formule brute C51H79NO13 [Isomères] Masse molaire[1] 914,1719 ± 0,0504 g·mol-1
C 67,01 %, H 8,71 %, N 1,53 %, O 22,75 %,Classe thérapeutique Immunosuppresseur Données pharmacocinétiques Biodisponibilité 20 % Liaison protéique 92 % Métabolisme Hépatique (CYP3A4)
Glycoprotéine PDemi-vie d’élim. 57 - 63 h Excrétion Fécale essentiellement Considérations thérapeutiques Voie d’administration Orale Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire. Le Sirolimus, appelé également Rapamycine, est un médicament, qui comme la ciclosporine et le tacrolimus est classé parmi les immunosuppresseurs.
Sommaire
Historique
Il a été isolé en 1975 par une équipe de chercheurs canadiens à partir d'une bactérie filamenteuse, Streptomyces hygroscopicus, provenant du sol de l'île de Pâques, laquelle est connue sous le nom de Rapa Nui en langue rapa nui. La rapamycine a été considérée dans un premier temps comme un antibiotique de type macrolide[2]. Ses effets immunodépresseurs ont été décrits dès 1977[3].
Mécanisme d'action
Bien qu'il ait un nom similaire au tacrolimus il n'agit pas de la même façon. Son mécanisme d'action est lié à l'inhibition de la protéine mTOR (mammalian Target Of Rapamycin, ou encore, cible de la rapamycine chez les mammifères).
In vitro, il bloque la prolifération Calcium-dépendante sans altérer la transcription des cytokines (comme le font la ciclosporine et le tacrolimus). Il inhibe donc la synthèse d'anticorps promus par les interleukines dans les lymphocytes B[4].
La molécule, introduite dans la nourriture, semble allonger significativement la durée de vie des souris. Selon une étude de David Harrison (Jackson Laboratory, Maine, États-Unis) et Randy Strong (université du Texas) publiée dans le journal Nature, la rapamycine serait ainsi le premier médicament capable d'allonger la durée de vie de mammifères[5].
Pharmacocinétique
Similaire au tacrolimus, absorption orale avec faible biodisponibilité, et grande variabilité inter-individuelle. Se rencontre dans le sang majoritairement lié aux érythrocytes. Sa grande liposolubilité lui confère des propriétés de fixation aux tissus ainsi que possibilité de passer la barrière hémato-encéphalique ainsi que la barrière placentaire. Peut-être excrété dans le lait maternel.
Effets indésirables
Ils sont variés[6] :
- Hypertriglycéridémie et hypercholestérolémie,
- Thrombopénie (diminution du nombre de plaquettes sanguines) et leucopénie (diminution du nombre de globules blancs),
- Infertilité masculine,
- pneumopathies interstitielles de mécanisme immuno-allergique.
- ...
Près du tiers des patients arrêtent le traitement, donné comme immunodépresseur, en raison de ces effets[7].
Interactions médicamenteuses
Comme la ciclosporine et le tacrolimus, il a une grande interaction avec toxicité non négligeable, avec les inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4
Utilisation
Il est utilisé essentiellement comme immunodépresseur lors d'une transplantation rénale.
Il pourrait avoir des effets intéressants dans la réduction de la taille des kystes rénaux lors d'une polykystose rénale de type dominant et lors d'une sclérose tubéreuse de Bourneville[8].
Outre son action en tant qu'immunosuppresseur, le sirolimus est utilisé dans certains stents actifs, dispositif métallique implanté dans des artères lors d'une angioplastie pour empêcher le resserrement (resténose) de celles-ci : il en imbibe les mailles métalliques du « ressort » diminuant ainsi fortement la prolifération cellulaire qui est responsable de cette resténose.
Le Sirolimus est également utilisé dans la prévention de la maladie coronarienne du greffon cardiaque qui touche 50% des greffés cardiaques dans les 5 ans qui suivent la transplantation et première cause de décès après la première année suivant la greffe: le Sirolimus a montré sa supériorité par rapport à l'Azathioprine notamment[réf. nécessaire].
Recherche
Trois études américaines citées par la revue Nature ont montré une augmentation de l'espérance de vie chez les souris, en particulier celles âgées, mais au détriment du système immunitaire.
Notes et références
- Masse molaire calculée d’après Atomic weights of the elements 2007 sur www.chem.qmul.ac.uk.
- Sehgal SN, Baker H, Vezina C, Rapamycin (AY-22, 989) a new antifungal antibiotic. II. Fermentation, isolation and characterization. J Antibiot (Tokyo), 1975;28:727–735
- Martel RR, Klicius J, Galet S, Inhibition of the immune response by rapamycin, a new antifungal antibiotic, Can J Physiol, 1977;55:48–51
- Morelon E, Mamzer-Bruneel MF, Peraldi MN, Kreis H, Sirolimus: a new promising immunosuppressive drug. Towards a rationale for its use in renal transplantation, Nephrol Dial Transplant, 2001;16:18-20
- Harrison DE, Strong R, Sharp ZD et Als. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice, Nature, 2009 doi:10.1038
- Buhaescu I, Izzedine H, Covic A, Sirolimus challenging current perspectives, Ther Drug Monit, 2006;28:577-584
- Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi G, Sirolimus to replace calcineurin inhibitors? Too early yet, Lancet, 2009;373:1235-1236
- Bissler JJ, McCormack FX, Young LR et als. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis, N Engl J Med, 2008;358:140-151
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