Métabolic design

Biologie synthétique peut avoir deux sens :

• Le mot a d'abord décrit une approche de la biologie intégrant divers axes de recherche et disciplines pour atteindre une compréhension holistique de la vie ;
• Puis, plus récemment, avec l'apparition des biotechnologies, ce terme a plutôt décrit un nouveau type de recherche (fondamentale et appliquée) combinant les principes et moyens du génie génétique pour créer des molécules informatives différentes de celles qui existent dans la nature, visant à construire des systèmes et des fonctions biologiques nouveaux (génome artificiel, nouveaux acides nucléiques ; « biological design » pour les anglophones...).

Une des motivations de cette discipline est de produire artificiellement des génomes plus performants (améliorés) que ceux qui ont été naturellement produit ou qui pourraient l'être naturellement. Il s'agit pour Philippe Marlière, promoteur de cette discipline de fabriquer un organisme vivant qui non seulement n'est pas apparu au cours de l'évolution, mais qui n'aurait en aucun cas pu apparaître, l'homme mettant ici sa « raison » à changer le sens de l'évolution^[1].

Une controverse importante est née de la question de savoir si la « biologie synthétique » actuelle (très applicative) est en accord avec la biologie de synthèse « classique » de la fin du XX^e siècle (plutôt « théorique »), a l’objectif anti-réductionniste.
Modifier le vivant pose aussi des questions philosophiques et éthiques nouvelles et complexes, de même en termes de brevetage du vivant ou des ses produits et de propriété intellectuelle

Sommaire 1 Histoire 2 Etat des lieux 3 Chimie, biochimie et néocodage du vivant 4 Ingénierie 5 Réécriture 6 Sécurité 7 Questions sociales et éthiques 8 Voir aussi 9 Notes et références 9.1 Liens externes 9.1.1 Multimédia 9.1.2 Concours iGEM 9.1.3 Autres

Histoire

En 1978, le prix Nobel de médecine était décerné à Werner Arber, Daniel Nathans et Hamilton O. Smith pour la découverte des enzymes de restriction et leur application aux problèmes de génétique moléculaire. Dans un éditorial du journal Gene, Wacław Szybalski écrivait : « Le travail sur les nucléases de synthèse nous permet non seulement de construire aisément les molécules d’ADN recombinant et d’analyser les gènes individuels, mais nous a aussi mené à une nouvelle ère de la biologie de synthèse où non seulement les gènes existants sont décrits et analysés, mais où aussi de nouvelles configurations génétiques peuvent être construites et évaluées. »^[2].

Les biologistes cherchant à connaître le fonctionnement des systèmes vivants naturels, certains ont proposé de vérifier leur compréhension actuelle du vivant en construire un exemplaire (ou une version) d’un système vivant. Le travail avant-gardiste de Michael Elowitz^[3] sur les répressilateurs^[4] est un exemple d’une telle approche.

Michael Elowitz avait un modèle du fonctionnement de l’expression génétique dans les cellules vivantes. Pour le vérifier, il construisit un morceau d’ADN selon son modèle, le plaça dans les cellules vivantes et regarda ce qui se passa. De légères différences entre ce qu’il attendait et ce qu’il observa mirent en lumière qu’une nouvelle discipline scientifique valait d’être créée. De tels travaux utilisent beaucoup de mathématiques pour prédire etmodéliser les dynamiques des systèmes biologiques avant de les reconstruire ou d'en construire d'autres de manière expérimentale. Une large palette de descriptions mathématiques ont été utilisées avec une précision variable, incluant la théorie des graphes, les réseaux booléens, les équations différentielles ordinaires et stochastiques et les maîtres équations (afin d’améliorer la précision). Parmi les exemples probants, citons les travaux d’Adam Arkin ^[5] et Alexander van Oudenaarden^[6] ; voir aussi le numéro spécial de PBS Nova sur la vie artificielle^[7].

Etat des lieux

Dans les années 2000-2010, trois façons de faire du neuf dans le Vivant (« métabolic design » pour les anglophones) semblent biotechnologiquement possibles^[1] :

• 1) à partir de l'inanimé prébiotique, c'est à dire en utilisant des acides aminés nouveaux construit à partir de "briques élémentaires" disponibles ou à créer)
• 2) de manière parabiotique (à côté du vivant, en le modifiant), en considérant que les conditions initiales et l'évolution sont imparfaites et qu'on peut les améliorer.
• 3) de manière post-biotique ; il s'agit alors de « corriger », « améliorer » ou transformer les créatures vivantes pour en faire de nouvelles formes de vie « utiles » et « captives » (non susceptibles de pulluler..) ; c'est un des projets de la biologie synthétique. Craig Venter a ainsi aux USA a lancé une entreprise de fabrication de génomes artificiels, visant la reprogrammation de cellules bactériennes par automates de synthèse d'ADN. On sait déjà « écrire » de nouvelles phrases d'ADN, mais on ne sait pas aujourd'hui prédire si ces instructions artificielles seront lues et exprimées par la cellule, ni si l'organisme ainsi modifié sera viable.

Nouveaux objectifs de la biologie synthétique appliquée : Les médias et la littérature spécialisée citent notamment :

• la construction de nouvelles voies métaboliques « sur-mesure » présentée comme nécessaire à une industrie chimique moins polluante et moins consommatrices d'énergie^[1] ;
• la diversification et l'optimisation des utilisations du carbone, de l'azote, de l'hydrogène.. (en consommant moins d'énergie). 25 % du tonnage de fixation de l'azote sur la planète serait déjà anthropique (industrie, engrais) et cette activité est très consommatrice d'énergie et de ressources peu renouvelables ;
• création d'habitats industriels synthétiques et biosynthétisés : avec des organismes utilisés seuls ou collectivement, mais de manière contrôlée, pour produire des molécules ou objets^[1] ;
• trouver des alternatives aux OGM actuels qui posent trop de problèmes de risques de pollution génétique. Ici les « bifurcations évolutives » fortes sont présentées comme empêchant la pollution génétique (par exemple par philippe Marlière qui cite l'exemple du CEA à Evry qui vise la conception et création de bactéries modifiées pour capter le carbone du CO2 via le formaldéhyde, ou par d'autres voies autres que les voies métaboliques habituelles, avec l'espoir de fixer le CO2 d'une manière énergétiquement plus rentable^[1].
• Certains^[1] veulent - à partir du langage génétique connu, réputé « universel » - produire et rendre disponible et commercialisables des batteries d'instructions génétiques faciles à réassembler dans des organismes existants (bactéries en général, car relativement faciles à élever en bioréacteurs) ou nouveaux.

Ils voudraient utiliser l'exaptation (notion de "potentiel adaptatif" inventée par Stephen Jay Gould pour décrire la capacité du vivant à détouner au cours de l'évolution une fonction et/ou un organe pour un autre usage ; par exemple : la plume des dinosaures a probablement eu une fonction de protection thermique de l'animal et/ou de signal visuel avant de devenir la plume qui a permis la maîtrise du vol). Il existerait alors des risques significatifs et potentiellement graves de pollution génétique. Pour limiter ce risque, certains proposent de créer un nouveau code génétique avec des gènes et/ou des bases (parce que synthétique) ne pouvant se mélanger avec notre ADN ou celui d'organismes sauvages.. Certains proposent, pour maitriser ces nouvelles formes de vies, de les rendre dépendantes de « vitamines artificielles » ou de catalyseurs non présent dans la nature ou n'intervenant pas ou peu dans le vivant (Fluor, silice..), ou encore ou de produire des organismes artificiels ne pouvant pas spontanément échanger de gènes entre eux ou avec d'autres^[1].

Chimie, biochimie et néocodage du vivant

Du point de vue de la chimie organique, les systèmes biologiques sont des systèmes physiques composés de matériaux chimiques. Il y a environ cent ans, la chimie passa de l’étude des matériaux chimiques naturels à la conception et l’élaboration de nouveaux matériaux chimiques. Cette transition inaugura le domaine de la chimie de synthèse. Dans le même esprit, certains aspects de la biologie de synthèse peuvent être vus comme une extension et une application de la chimie de synthèse à la biologie, et inclure des travaux allant de la création de nouveaux matériaux biochimiques jusqu’à l’étude des origines de la vie. Les groupes d’Eric Kool^[8] à Stanford, de Steven Benner^[9] à l’université de Floride, de Carlos Bustamante ^[10] à Berkeley et de Jack Szostak^[11] à Harvard sont de bons exemples de cette tradition.

Ingénierie

Les ingénieurs du domaine des biotechnologie voient la biologie comme une technologie de base. La biologie de synthèse inclut une large redéfinition et extension de la biotechnologie, avec le but ultime d’être capable de concevoir et construire des systèmes biologiques fabriqués qui traitent l’information, manipulent les éléments chimiques, produisent de l’énergie ou des molécules (nouveaux polymères, aliments, médicaments..) susceptible d'améliorer l'environnement voire l'homme.

Un des aspects qui distingue la biologie synthetique de l’ingénierie génétique conventionnelle est sa forte attention à développer des technologies fondamentales rendant l’ingénierie biologique plus facile et plus fiable.

Parmi les exemples de biologie synthetique figurent les travaux pionniers de Tim Gardner et Jim Collins sur un construction d'un interrupteur génétiquement encodé ^[12], le Registre des Pièces Biologiques Standardisées ou"Biobriques"^[13], et la Compétition Internationale des Machines Génétiquement Modifiées^[14].

Réécriture

Les « réécrivains » sont des biologistes synthétiques souhaitant vérifier l’idée que, puisque les systèmes biologiques naturels sont si compliqués et pas nécessairement optimaux, ils feraient mieux de reconstruire le système naturel qui nous intéresse à partir de zéro, afin de fournir des engineered surrogates plus faciles à comprendre et avec lesquels l’interaction soit plus facile. Les réécrivains tirent leur inspiration du réusinage, une procédure parfois utilisée pour améliorer les logiciels. Drew Endy et son groupe ^[15] ont effectué quelques travaux préliminaires sur la réécriture^[16]. Les oligonucléotides récoltés depuis une puce à ADN fabriquée par photolithographie ou jet d’encre DNA chip combinés avec les corrections d’erreurs d’ADN permettent des changement de codons à vaste échelle dans les systèmes génétiques pour améliorer l’expression génétique ou incorporer des amino-acides novateurs^[17]. Tout comme dans l’exemple ci-dessus du T7, ceci favorise une approche ex nihilo de la synthèse.

Sécurité

Les systèmes vivant font preuve de fortes capacités d'adaptation. Produire des formes de vies artificielles, ou des processus métaboliques n'existant pas dans la nature invite donc à la prudence et à l'application du principe de précaution. En termes de biosécurité, les promoteurs de la biologie synthétique proposent généralement de combiner au moins trois types de verrous^[1] ;

1. le confinement trophique (ou nutritionnel) : il s'agirait de créer un organisme nécessitant des substances rares ou inconnues dans la nature pour survivre (vitamines artificielles),
2. le confinement évolutif : il s'agit de créer des organismes modifiés, recombinants (par exemple des bactéries « reprogrammées »et conçues pour être maladaptéees à la survie autonome dans la nature. Pour réduire les coûts de production, il est déjà relativement facile de massivement produire des organismes neufs recombinants (organismes reprogrammés) sans équivalents naturels. S'ils sont très différents et fortement altérés, ils sont peu viables dans le milieu naturel. L'utilisation de tels organismes, dits loosers (Ex : bactérie "amoindries" rendues si peu compétitives face aux formes "sauvages" qu'elles ne survivront que cultivées en condition optimale artificiellement entretenue par l'homme). Ceci est une forme de sécurisation du dispositif, mais qui induit un coût d'entretien du milieu et de la population considérés.
   Philippe Marlière note cependant qu'il suffirait ensuite de soumettre cette masse d'organismes à un processus de type sélection naturelle pour sélectionner les individus et souches les plus aptes à survivre (possible avec bactéries grâce à leur taux rapide de reproduction). mais cette solutions pose à nouveau la question des risque de fuites dans le milieu naturel d'un organisme ou d'un élément génomique devenu "compétitif", voire supercompétitif (« gagnant » ou « winner ») .
3. le confinement sémantique (grille de lecture génétique, changement de codons).
   On a aussi envisagé pour les OGM classiques de construire des organismes programmés pour se suicider ou ne pas pouvoir se reproduire (ex : gène terminator, inhibition de la reproduction...).

Dans les conditions scientifiques et techniques actuelles, aucun de ces trois « verrous » n'offre à lui seul de protection absolue, certaine ou définitive^[1], car on ne peut exclue d'adaptations inattendues suite à des mutations spontanées, ou suite à ou échanges de gènes avec d'autres organismes sauvages, artificiels ou modifiés. C'est selon les promoteurs de leur utilisation la combinaison de ces trois barrières qui devrait fortement et en théorie renforcer la sécurité face à des phénomènes d'adaptation biologique (un peu à la manière d'une trithérapie, mais même la trithérapie a ses limites puisqu'un variant semblant résistant du virus HIV/SIDA est assez rapidement apparu en Amérique du nord suite la trithérapie développée pour bloquer les adaptations de ce virus à ARN, qui comme celui de la grippe ne cesse de muter).
Les applications biotechnologiques qui apparaissent intègrent de plus en plus de précautions, car les adaptations récentes et parfois spectaculaires de nombreux microbes aux antibiotiques, de plantes aux désherbants, de champignons aux fongicides, d'insectes aux insecticides) et les problèmes nosocomiaux croissant et persistant ont montré ou confirmé les puissantes capacités évolutives et adaptatives du vivant. Par ailleurs, le confinement total peut rarement être garanti, surtout si ces usages se généralisent.

Questions sociales et éthiques

En plus des nombreux défis techniques, le vaste potentiel de la biologie de synthèses inquiète aussi les bioéthiciens quant à ses potentiels abus par des états voyous et des terroristes^[18] ou simplement par inconscience. Les innovations dans le travail du métal ont permis le soc de charrue et l'aiguille à coudre, mais aussi la lance, l'épées et les armes qui ont suivi. La physique nucléaire a mené aux traitements des cancer par radiation, mais aussi aux armes nucléaires. L’étude de la biologie de synthèse peut mener à mieux traiter la malaria, qui tue tous les ans des millions de personnes, mais pourrait aussi mener à une forme modifiée de petite vérole utilisée comme arme biologique et pour laquelle il n’y aurait pas actuellement de défense immunitaire chez l'homme. Certains promoteurs et expérimentateurs de ces techniques avancent qu'ils pourraient utiliser divers moyens de contention et de contrôle des nouveaux organismes ou gènes qu'ils créeraient. D'autres et la société n'ont pas confiance dans le fait que les systèmes de contrôle et de défense suffisent à gérer les accidents et abus d’une telle activité. On voit cependant apparaitre quelques suggestions détaillées pour la licence et la surveillance^[19] des diverses phases de la synthèse des gènes et du génome. Notons aussi des discussion en ligne en cours, détaillées et ouvertes, sue les problèmes sociétaux à l'OpenWetWare^[20].

De nombreux romans ou fims de science fiction, et le jeu de rôles Transhuman Space ont popularisé le concept d'androïdes pour partie artificiels et de bioroïdes (introduits par (GURPS Cyberpunk), des androïdes biologiques créés par biogenèse (le terme qu’emploie le jeu de rôle pour la biologie synthétique)

Le projet européen SYNBIOSAFE ^[21] étudie les aspects éthiques et de sécurité de la biologie synthétique, alors que déjà sont développés des projets de création d'acide nucléique artificiel. L'Europe soutient financièrement un projet dit « 3NA » (acronyme anglais de "3ème forme d'acide nucléique") de création d'un acide nucléique artificiel différent de l'ADN et de l'ARN. Le CEA y participe avec des laboratoires anglais et belges. Les promoteurs de ce projet estiment qu'il s'agit aussi d'un moyen de rendre les biotechnologies plus sûres que les OGM actuels, en limitant les risques qu'ils contaminent l'environnement, d'autres espèces ou des espèces parentes^[1].

Voir aussi

• Bio-informatique
• Biologie des systèmes
• Biorobotique
• Bio-ingénierie
• Biohacking

Notes et références

Liens externes

Multimédia

• Entretiens vidéo avec des experts et des ONGs (en anglais)
• Conférence filméeComment et pourquoi faire des formes de vie nouvelle, de Philippe Marlière, l'un des promoteurs de la biologie synthétique (vidéo de 79 mn)

Concours iGEM

• La présentation du projet vainqueur, dans la catégorie Recherche Fondamentale, d'iGEM 2007, par la première équipe française
• (en) the iGEM program - intercollegiate Genetically Engineered Machines - Compétition annuelle de création de biologie de synthèse par des étudiants (vainqueur 2006 : Slovénie).
• Le site iGEM de l'equipe de Paris

Autres

• biologiesynthetique.fr wiki en français d'informations, études et discussions sur la biologie synthétique