Maladie du sirop d'érable

Maladie du sirop d'érable
Référence MIM	248600
Transmission	Récessive
Chromosome	19q13.1-q13.2-6p22-p21 1p31-7q31-q32
Gène	BCKDHA-BCKDHB DBT-GCSL
Mutation	Ponctuelle
Nombre d'allèles pathologiques	Plus de 300
Incidence	1 enfant sur 185 000
Maladie génétiquement liée	Aucune
Diagnostic prénatal	Possible
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La maladie du sirop d'érable est une maladie génétique congénitale qui se transmet sur le mode autosomique récessif et comprend plusieurs formes dans laquelle le corps est incapable de dégrader correctement certains acides aminés notamment la leucine, l'isoleucine et la valine.

L'enzyme BCKD, déficiente, provoque une accumulation de ces acides aminés dans le corps à des niveaux toxiques. Lorsque la maladie n'est pas traitée, elle conduit à des lésions cérébrales et une progressive dégénérescence du système nerveux.

La prévalence de la leucinose est d'un cas pour 185.000 naissances. Elle touche indifféremment les hommes et les femmes quelle que soit leur origine ethnique. Des taux plus élevés sont constatés dans les populations où les mariages mixtes sont plus importants (notamment dans les communautés Mennonites d'Amérique du Nord).

Autres noms

• Leucinose
• Déficit en céto-acide décarboxylase
• MSUD

Étiologie

• Mutation des gènes BCKDHA et MSUD1 situé sur le chromosome 19
• Mutation des gènes DLD, LAD et PHE3 situés sur le chromosome 7
• Ces gènes produisent des protéines qui agissent de concert en tant que complexe de la déshydrogénase des alpha-céto-acides ramifiés. Ce complexe est essentiel pour métaboliser la leucine, l'isoleucine et la valine, trois acides aminés présents dans diverses sortes d'aliments (en particulier les aliments riches en protéines, comme la viande et les œufs). Des mutations dans l'un ou l'autre de ces gènes réduisent ou rendent nul l'activité de métabolisation de ce complexe d'enzymes, et empêchent ainsi la dégradation normale de la leucine, de l'isoleucine et de la valine. Dès lors, ces acides aminés et leurs produits secondaires (métabolites) s'accumulent dans l'organisme. Vu que de hauts taux de ces substances sont toxiques par rapport au cerveau et d'autres organes, cette accumulation entraîne de sérieux problèmes médicaux associés à la maladie du sirop d'érable.

Symptômes

Chez les enfants non traités, cette maladie se manifeste dès les premiers jours de la vie par une odeur typique de sirop d'érable dans le cérumen. Les acides aminés non métabolisés se retrouvent dans des concentrations importantes dans le sang et sont éliminés dans l'urine en lui conférant une odeur typique de sirop d'érable au bout de plusieurs jours.

Dans la forme aiguë, le nourrisson manifeste des troubles de la conscience, un refus de boire, gagne du poids lentement, présente des vomissements et des signes neurologiques d'intoxication. L'évolution sans traitement est caractérisée par une aggravation de l'état clinique qui tend vers un coma profond suivi de la mort du nourrisson.

La forme subaiguë, de révélation plus tardive, se caractérise par une diminution de l'alimentation en 2 à 3 jours, une apparition d'une encéphalopathie entrainant un retard mental, une hypotonie majeure pouvant aller à la léthargie (difficultés à se réveiller), un opisthotonos, des troubles respiratoires, des spasmes, des crises épileptiques suivi d'un coma et d'arrêts respiratoires entre 7 à 10 jours. Le nourrisson qui présente la forme subaiguë et qui n'est pas pris en charge rapidement a un pronostic d'évolution très défavorable puisqu'il meurt dans les premiers mois de la vie.

La forme intermittente, seconde forme la plus courante de leucinose, peut survenir à tout âge et se présente avec des accès de comas acidocétosiques à répétition. Les enfants qui développent cette forme tendent à grandir normalement mais présentent les signes classiques de leucinose en cas de maladie.

Il existe une forme intermédiaire, plus rare, dans laquelle les malades ont une activité de l'enzyme BCKD comprise en 3 et 30% de l'activité normale. Les symptômes ne sont pas visibles immédiatement et peuvent survenir à tout moment de la vie.

La forme thiamine-sensible est exceptionnelle, elle est caractérisée par la normalisation en quelques jours des taux de leucine grâce à une administration de thiamine.

Enfin, il existe une forme très rare de leucinose "E3 déficiente" dans laquelle les patients ont des déficiences métaboliques enzymatiques additionnelles.

Diagnostic

Dans toutes ces formes, le diagnostic repose sur l'élévation plasmatique et urinaire de leucine, isoleucine et valine, avec présence d'alloisoleucine, parfois notée seulement au cours des accès dans les formes intermittentes.

Le diagnostic anténatal est possible.

Traitement

Le traitement d'urgence de la forme aiguë repose sur l'épuration exogène (dialyse, hémofiltration) et/ou endogène (régime hypercalorique sans acides aminés ramifiés qui doit être poursuivi à vie).

Tout écart important même bref peut entraîner une décompensation aiguë parfois mortelle quand elle s'associe à une hypertension intracrânienne et à une atteinte des noyaux gris centraux.

Le traitement au long cours consiste en un régime diététique strictement limité en acides aminés ramifiés ou par l'administration conjointe de produits spécifiques, riche en acides aminés pour assurer l'apport protéique et pauvre en leucine, isoleucine et valine (l'apport de ces acides aminés par l'alimentation devant être égal à leur degré d'élimination par le corps).

Sources

• (en) National Library of Medicine. Genetics Home Reference, Maple syrup urine disease
• (fr) Site en français de renseignement sur les maladies rares et les médicaments orphelins
• (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:248600[1]
• (en) Kevin A Strauss, Erik G Puffenberger, D Holmes Morton, Maple Syrup Urine Disease In GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2006 [2]
• (en) Love-Gregory LD, Dyer JA, Grasela J, Hillman RE, Phillips CL, J Inherit Metab Dis. 2001 Jun;24(3):393-403, The homozygosity and high frequency of this mutation in the Mennonite community and its prevalence in compound heterozygote non-Mennonite MSUD patients is of significance

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