MTHFR

MTHFR

5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase

MTHFR d'E.coli. Image provenant de PDB:1ZPT

Lenzyme 5,10-Méthylènetétrahydrofolate réductase est nommé MTHFR. C'est un homodimère présent dans le cytoplasme. MTHFR est localisée dans la rate, les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse. Elle possède un site de liaison pour le FAD et est constituée de 656 acides aminés. Son poids moléculaire est de 74597 Da. Son gène est composé de douze exons et se situe sur le chromosome 1 à la position 1p36.3. Elle catalyse la conversion du 5, 10-méthylènetétrahydrofolate (5,10-CH2-FH4) en 5-méthyltétrahydrofolate (5-CH3-FH4) en utilisant le NADPH. MTHFR catalyse la réaction irréversible : MTHFR réaction.JPG





Entrez nucleotide ARNm: NM_005957
Entrez protein ADNc: NP_005948
Entrez gene 4524
genatlas MTHFR
Uniprot P42898
OMIM 607093
Ensembl ENSG00000177000
PDB 1ZPT







Sommaire

MTHFR et le métabolisme de lhomocystéine

MTHFR est une enzyme intervenant dans le métabolisme de lhomocystéine. Lhomocystéine est un acide aminé soufré découvert par le biochimiste, Vincent Du Vigneaud en 1933. Il nest pas retrouvé dans la structure des protéines mais constitue un intermédiaire important dans la fonction de donneur de méthyle de la méthionine et dans le métabolisme de la méthionine vers dautres acides aminés soufrés comme la cystéine1.


Homocystéine: HS-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH

Méthionine: CH3-S-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH


La méthionine, acide aminé essentiel apporté uniquement par lalimentation, est transformée en S-adénosyl méthionine (SAM) par la S-adénosyl méthionine synthase. La SAM est lun des principaux donneurs de méthyle dans les réactions biochimiques chez les mammifères et en donnant son méthyle elle se transforme en S-adenosyl-homocystéine (SAH). Cette dernière est à son tour hydrolysée en homocystéine par une réaction réversible catalysée par la S-adenosyl homocystéine hydrolase. Lhomocystéine formée est soit reméthylée en méthionine soit catabolisée par transsulfuration en donnant une cystéine1.


La voie de transsulfuration est en bleu et la voie de reméthylation est en rouge

La transsulfuration

Lhomocystéine transfère son groupement thiol à une molécule de sérine qui deviendra une cystéine, les carbones restant de lhomocystéine rejoindront le cycle de Krebs. La première étape de condensation homocystéine-serine est catalysée par une enzyme à coenzyme B6, la CBS. Il y a alors formation de la cystathionine. Celle-ci est ensuite coupée en donnant une cystéine et un alpha-cétobutarate 1,3.


La reméthylation

MTHFR est essentielle au fonctionnement de la voie de reméthylationde lhomocysteine. 5-CH3-FH4 provenant de la transformation de 5,10-CH2-FH4 par MTHFR est utilisé comme donneur du groupement méthyle, lors de la reméthylation de lhomocystéine en méthionine. Cette réaction est catalysée par la méthionine synthase (MS) qui a pour cofacteur la vitamine B12. 5,10-CH2-FH4 est dérivé des folates (vitamine B9) contenue dans lalimentation. Lactivité de lenzyme MTHFR et lapport alimentaire en folates vont donc influencer la disponibilité en 5-CH3-FH4 pour méthyler lhomocystéine1,3.


La régulation nutritionnelle

Lors dune alimentation normale, le métabolisme de lhomocystéine chez des sujets sains se divise équitablement entre la transsulfuration et la reméthylation. Lorsque lapport en méthionine est normal, la molécule dhomocystéine est recyclée environ deux fois par la voie de reméthylation avant dêtre catabolisée par la voie de transsulfuration. Lorsque lapport en méthionine augmente, la voie de transsulfuration est utilisée principalement par lhomocystéine. La capacité de lorganisme à adapter lutilisation de lhomocystéine en fonction de lapport en méthionine implique lexistence dune régulation commune aux deux voies. Cette régulation commune va se faire par la S-adénosyl méthionine (SAM) qui en fonction de sa concentration peut inhiber ou non MTHFR orientant ainsi lhomocystéine vers la voie de transsulfuration ou de reméthylation. Lorsque lapport en méthionine est élevé, il va en résulter une augmentation de la concentration intracellulaire de S-adenosyl-méthionine ce qui inhibe la MTHFR et active la cystathionine betasynthase (CBS). CBS est impliqué dans la voie de transsulfuration. A lopposé, lorsque lapport en méthionine est faible, la concentration en SAM nest pas suffisante pour inhiber la MTHFR. La voie de reméthylation est alors favorisée et la CBS nest pas stimulée 1,2.


Polymorphisme C677T et l'hyperhomocystéinémie

Suite à de nombreux travaux sur des données cliniques et épidémiologiques lhyperhomocystéinémie est de plus en plus considérée comme un facteur de risque indépendant pour les maladies cardio-vasculaires. Les maladies cardiovasculaires sont lune des principales causes de décès au Canada. En 2002, elles ont été responsables d'au moins 33 % de tous les décès (34 % chez les femmes, 32 % chez les hommes) 7. En 2004, le taux de mortalité normalisé selon l'âge pour les maladies cardiovasculaires est de 175,6 décès pour 100 000 habitants 8. Il semblerait quun excès dhomocystéine endommagerait la paroi intérieure des artères ce qui pourrait affecter la coagulation du sang 6. Lorsque le taux dhomocystéine est en élevé, les cellules artérielles absorbent plus facilement le mauvais cholestérol (LDL). Lhomocystéine facilite la croissance des muscles lisses des artères ce qui pourrait causer une sténose des artères et elle augmente le risque de formation de caillot sanguin 9. Les valeurs moyennes de lhomocystéinémie se situent aux alentours de 9 µmol/L. Le seuil à partir duquel lhomocystéinémie doit être considérée comme anormale varie de 11 à 15 µmol/L 1. Plusieurs facteurs déterminent le taux dhomocystéine dans le sang notamment au niveau des enzymes qui interviennent dans la régulation de lhomocystéine (MTHFR, MS et CBS). En labsence de déficit enzymatique, le taux dhomocystéine peut être accru par une carence en vitamine B6, vitamine B12 et en folates contenu dans lalimentation. En effet, le métabolisme normal de lhomocystéine est contrôlé en partie par ces vitamines qui sont des cofacteurs essentiels. Ce déficit en vitamines peut être à une consommation insuffisante ou à lincapacité de lorganisme à les absorber 6.


Le polymorphisme C677T influence le taux plasmatique dhomocystéine. Une mutation génétique de cette enzyme crée une enzyme thermolabile qui possède une activité réduite denviron 50% à 37°C et une perte complète dactivité à 46°C. La mutation a lieu en position 677 et transforme la base C en T. Ceci a pour conséquence la formation dun acide aminé, la valine (V) au lieu dune alanine (A) en position 222. La fréquence de cet allèle mutant est de 31% à 39% 4. La mutation T au lieu de C crée un site de restriction pour deux enzymes qui sont Hinf I (G/ANT/C) et Taq I (T/CGA) 4. Lorsque le taux de folates apporté par lalimentation est bas, lenzyme ayant une activité réduite ne transforme pas intégralement le peu de folates d une augmentation en homocystéine. Un faible taux en folates accentue donc leffet de la mutation 2. La connaissance de ce processus permet de pouvoir réduire, par un apport nutritionnel en folates ( acide folique), le taux dhomocystéine 2,4,5. Les légumes vert foncé comme le brocoli, les épinards, les pois et les choux de Bruxelles sont d'excellentes sources d'acide folique. Lacide folique se trouve aussi dans le maïs, les pois secs, les haricots, les lentilles, les oranges et le jus d'orange 10.

Polymorphisme C677T et les autres maladies

Le haut taux dhomocystéine dans le sang, causé par le polymorphisme C677T, est associé aussi à des thromboses artérielles et à des malformations du tube neural 12. Les malformations du tube neural les plus courantes sont la spina bifida et lanencéphalie 10. Un apport alimentaire enrichi en acide folique et en vitamines B (B12, B6, B2) chez les femmes qui prévoient dêtre enceintes peut réduire le risque de malformations du tube neural chez le fœtus 10 et a un effet protecteur pour les maladies cardio-vasculaires 11. Ce polymorphisme est aussi associé à la schizophrénie 13,14. Le mécanisme reste encore incertain, ce polymorphisme confère un risque davoir des symptômes négatifs et réduit la sévérité des symptômes positifs 14. Il a été montré que le génotype TT pour MTHFR est associé à un risque de schizophrénie 36% plus élevé quavec le génotype CC 13.

Références

(1) GUILLAND, J.-C., FAVIER, A., POTIER DE COURCY, G., et al.-Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor or a simple marker of vascular disease?. 1. Basic data.-Pathologie Biologie.-2003, 51, p.101-110.- PMID: 12801808

(2) DEKOU, Vanessa, VILMUNDUR, Gudnason, HAWE, Emma, et al.- Gene-environment and gene-gene interaction in the determination of plasma homocysteine levels in healthy middle-aged men.-thromb haemost.-2001, 85, p.67-74.- PMID: 11204591

(3) CHADEFAUX, VEKMAN.- [en ligne].- Homocystéine

(4) DELOUGHERY, Thomas G., EVANS, Adam, SADEGHI, Abbas, et al.- Common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase.-Circulation.-1996, 94, p.3074-3078.- PMID: 8989110

(5) VERHOEFF, B.J., TRIP, M.D., PRINS, M.H., et al.-The effect of a common methylenetetrahydrofolate reductase mutation on levels of homocysteine, folate, vitamin B12, and on the risk of premature atherosclerosis.-Atherosclerosis.-1998, 141, p.161-166.- PMID: 9863549

(6) COLE, David, GENEST, Jacques, LEE, Nora, et al.-[en ligne].- Lhomocystéine et maladies cardiovasculaires .-Juin 2000

(7) INSTITUTS DE RECHERCHE EN SANTE DU CANADA, Recherche en santé.- [en ligne].- Investir dans l'avenir du Canada 2004-2005, les maladies cardiovasculaires

(8) STATISTIQUE CANADA, le quotidien.-[en ligne].- Mortalité, liste sommaire des causes .-Vendredi 27 avril 2007

(9) METANX.- [en ligne].- Metanx

(10) SANTE CANADA.- [en ligne].- Lacide folique et les anomalies congénitales

(11) CZEIZEL, E., KALINA, A.-Public health control of hyperhomocysteinemia and its consequences.- Orv Hetil. 2003, 144(40), p.1981-9.- PMID: 14626640

(12) FÉLIX, TM., LEISTNER, S., GIUGLIANI R.-Metabolic effects and the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) polymorphism associated with neural tube defects in southern Brazil.-Birth Defects Res A Clin Mol Teratol.-2004, 70(7), p.459-63.- PMID: 15259035

(13) MUNTJEWERFF, J.W., KAHN, R.S., BLOM, H.J., et al.-Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase and risk of schizophrenia: a meta-analysis.-Mol Psychiatry.-2006, 11(2), p.143-9 .- PMID: 16172608

(14) ROFFMAN, J.L., WEISS, A.P., PURCELL, S., et al.-Contribution of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) Polymorphisms to Negative Symptoms in Schizophrenia.- Biol Psychiatry. 2008,63(1), p.42-48.- PMID: 17543893

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