Amyloïde

La bêta-amyloïde est un peptide néfaste pour le système nerveux. La présence d'agrégat de bêta-amyloïde et de protéine tau sont les signes caractéristiques de la maladie d'Alzheimer.

Formation

La bêta-amyloïde est un peptide de 39 à 43 acides aminés. Elle est localisée surtout au niveau du cerveau mais aussi dans la circulation sanguine. Elle provient de la protéine APP signifiant amyloid precursor protein ou la protéine précurtrice de l'amyloïde. L'APP est une glycoprotéine transmembranaire ayant une fonction inconnue jusqu'à présent. Le gène codant la protéine APP est situé sur le locus q21.2 sur le chromosome 21. L'APP peut être clivé de 2 façons :

• Soit en utilisant le chemin non-amyloïdogénique qui consiste en une coupure par l'alpha-sécrétase. Celle-ci clive en plein centre de la bêta-amyloïde et donne une protéine essentielle pour la plasticité neuronale.
• Soit en utilisant le chemine amyloïdogénique qui consiste en une coupure par la bêta-sécrétase et par la gamma-sécrétase. Celles-ci vont cliver respectivement les parties N-terminale et C-terminale de la bêta-amyloïde.

Au fur et à mesure que les années passent, l'alpha-sécrétase est remplacée par la bêta-sécrétase. Donc, en vieillissant, les neurones ont plus de difficulté à transmettre un influx nerveux. Étant donné que l'alpha-sécrétase est directement reliée à l'efficacité de la transmission synaptique cholinergique, l'alpha-sécrétase va être moins activé favorisant ainsi l'activation de bêta-sécrétase.

Mécanismes d'action

L'effet général de la bêta-amyloïde est d'abaisser l'efficacité de la transmission synaptique cholinergique en utilisant plusieurs moyens:

1. La bêta-amyloïde va influencer les sites de recapture de la choline. Ce canal, comme son nom le dit, est nécessaire à la recapture de la choline par le bouton présynaptique. Cela entraîne une baisse de choline dans le neurone. Cette molécule est essentiel pour former l'acétylcholine qui permet la mémorisation.

Pour contrer cette baisse, le neurone va faire de l'auto-cannibalisme. Cette pratique consiste en un bris de la membrane permettant ainsi la libération de phosphatidylcholine qui est une source riche de choline. Normalement, les neurones font de l'auto-cannibalisme mais les bris sont si petits que les effets néfastes sur le neurone sont infimes. Par contre, lorsqu'il y a accumulation de bêta-amyloïde, la membrane devient tellement endommagée qu'elle devient plus vulnérable aux attaques.

1. La bêta-amyloïde peut aussi moduler la quantité d'acétyle disponible dans la synapse présynaptique en inactivant une enzyme de la mitochondrie. Pour parvenir à cette fin, la bêta-amyloïde va activer une kinase qui phosphoryle la PDH (pyruvate déshydrogénase) l'a rendant inactive. La PDH est nécessaire pour la séparation de l'acétyle et du coenzyme A dans la mitochondrie. Ceci entraîne la diminution d'acétyle dans le bouton synaptique et fait dégringoler la quantité d'acétylcholine et ainsi réduire la capacité de transmissions neuronales des neurones. De plus, étant donné que l'activité des mitochondries est corrompue, celles-ci vont produire des radicaux libres endommageant le neurone.
2. Elle va réduire l'activité de la choline acétyltransférase, soit l'enzyme nécessaire à la formation de l'acétylcholine à partir de l'acétyle et de la choline. Cette réduction entraîne aussi une diminution de la transmission synaptique.
3. Elle va finalement moduler la réception d'acétylcholine en réduisant l'activité des récepteurs muscariniques. Cette baisse entraîne encore une fois une diminution de la transmission cholinergique.

Maladies

Plusieurs maladies sont reliées à l'agrégation de la bêta-amyloïde:

• La plus importante est évidemment la maladie d'Alzheimer. Cette maladie entraîne des dommages irréversibles sur les neurones. Au début, il y a une atteinte du lobe temporal et de l'hippocampe. Ensuite, cela se propage dans les lobes frontal et pariétal touchant l'aire de la parole, de la planification et de la compréhension. Pour finir, les dommages deviennent généralisés.
• On peut aussi développer de la démence à corps de Lewy. Cette maladie consiste en une diminution de la production de dopamine et une perte de production d'acétylcholine. Cette maladie est associée soit à la maladie de Parkinson soi à la maladie d'Alzheimer.
• On peut développer myopathie à corps d'inclusion qui est une maladie inflammatoire musculaire des jambes et des bras.
• Finalement, il est possible de développer des angiopathies cérébrales amyloïde qui sont associées à la maladie d'Alzheimer. Elle entraîne un dépôt de bêta-amyloïde sur les parois des vaisseaux sanguins augmentant ainsi les risques de rupture des vaisseaux.

Référence

• Bêta-amyloïde, un neuromodulateur négatif

• In vitro and in vivo degradation of Aβ peptide by peptidases coupled to erythrocytes
• The Alzheimer's disease Beta-Secretase enzyme, BACE1
• La maladie d'Alzheimer et ses peptides bêta-amyloïde
• Alzheimer: une histoire d'enzymes

Liens pour la structure

• Refseq APP NP_000475
• Uniprot APP P05067
• OMIM APP 104670
• Entrez Gene APP 351

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