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Syndrome de Marfan
Syndrome de Marfan Autre nom {{{Autre nom}}} Référence MIM 154700 Transmission Dominante Chromosome 15q21 Gène FBN1 Empreinte parentale ? Mutation Ponctuelle Mutation de novo 25% à 35% des cas sont sporadiques Nombre d'allèles pathologiques Plus de 200 Anticipation ? Porteur sain ? Incidence ? Prévalence 1/5000 à 1/10000 Pénétrance 100% si le sujet atteint est âgé d'au moins 16 ans. Nombre de cas ? Maladie génétiquement liée Syndrome MASS
Syndrome de Shprintzen-Goldberg
Syndrome de Weill-Marchesani
Prolapsus familial de la valve mitrale
Ectopie du cristallin forme familialeDiagnostic prénatal Possible Article principal Syndrome de Marfan Liste des maladies génétiques à gène identifié Le syndrome de Marfan, ou maladie de Marfan, est une maladie génétique, se transmettant sur le mode dominant, du tissu conjonctif. Elle atteint l'ensemble des organes du corps humain, avec des degrés très variables dans ses manifestations cliniques. Les organes les plus touchés sont : l'œil, le squelette et le système cardio-vasculaire.
Sommaire
Historique
Il doit son nom au pédiatre français Antoine Marfan, qui le décrivit en 1896. Le professeur fit une première publication à partir d'une dolichosténomélie chez une enfant de 5 ans en 1896. C'est ainsi que la dolichosténomélie sera désormais appelée syndrome de Marfan.
En 1968, Hugh Bentall fait la première intervention, qui porte son nom, sur un Marfan, consistant en un remplacement de l'aorte ascendante et de la valve aortique par un tube valvulé, avec réimplantation des artères coronaires[1].
Un traitement par médicaments bêta-bloquants a été proposé dès 1971[2].
Le substrat génétique a été identifié en 1991[3].
Épidémiologie
Le syndrome de Marfan est une maladie génétique rare. Elle touche une personne sur 3000 à 5000[4]. C'est une maladie héréditaire autosomique dominante, mais un tiers des cas sont dus à des mutations spontanées (non héréditaire)[5]. À l'heure actuelle, un enfant sur deux risque d'être atteint, quel que soit son sexe, si l'un de ses 2 parents est atteint. Il n'y a pas de différence entre les sexes. Dans les formes non familiales, un âge paternel avancé semble être un facteur de risque peu prononcé.
La principale cause de morbidité et de mortalité est en rapport avec l'atteinte des vaisseaux : dilatation de l'aorte, dissection de l'aorte, prolapsus de la valve mitrale avec ou sans insuffisance mitrale, prolapsus de la tricuspide, dilatation de l'artère pulmonaire.
Avec une prise en charge correcte, l'espérance de vie de ces patients ne diffère pas de la population générale.
Cause
Le syndrome de Marfan est en rapport avec une mutation du gène fibrilline-1(FBN1) se manifestant parfois dès la naissance avec des signes évidents et une progression rapide de la maladie jusqu'à une manifestation unique de la maladie. Le gène dont la mutation provoque la maladie est situé sur le chromosome 15. Il a été décrit près de 1000 mutations différentes sur ce gène entraînant des maladies plus ou moins graves[6]. Il semble également exister une augmentation de l'activité de la TGF bêta (Transforming growth factor)[7], dont le dosage sanguin montre des taux élevés en cas de Marfan, ce qui présente un intérêt comme test diagnostic potentiel[8].
Ainsi une anomalie du tissu conjonctif constitué du collagène, est due à une anomalie des microfibrilles participant à la cohérence du tissu conjonctif. Les conséquences résultant de cette anomalie se traduisent par une altération de la media.
Physiopathologie
Le syndrome de Marfan est une affection du tissu conjonctif qui joue un rôle prépondérant dans l'organisme. C'est une maladie affectant tout le corps.
La protéine codée par le gène FBN1 muté est l'un des composants des micro-fibrilles intervenant, avec les intégrines dans l'adhésion à la matrice extra-cellulaire. Il existe un modèle animal de souris génétiquement modifié porteur d'un déficit en fibrilline-1, chez laquelle il est retrouvé une expression anormalement élevé d'un facteur de croissance, la TGF-β (transforming growth factor β) qui pourrait être responsable des signes de la maladie[9].
Les vaisseaux
Le syndrome de Marfan attaque la media résistante à l'état naturel qui s'affaiblit à la suite d'une fragmentation des fibres élastiques et/ou d'une mort de cellules musculaires lisses. On parle parfois de nécrose kystique de la média. Cet aspect est très spécifique du Marfan mais peut se voir parfois lors d'autres maladies.
Le cœur
La maladie affecte les valves cardiaques notamment la mitrale et l'aortique. Le prolapsus de la valve mitrale est présent dans plus de la moitié des cas[10] et se présente comme une forme particulière d'insuffisance mitrale où la valve fuit par excès de tissu valvulaire. Cette fuite est le plus souvent minime mais peut être, parfois, plus importante, nécessitant une réparation chirurgicale.
En dehors de toute atteinte valvulaire, l'électrocardiogramme montre souvent des anomalies non spécifiques. Des troubles du rythme d'origine ventriculaires peuvent provoquer des morts subites[11], mais cela reste rare.
Les symptômes
Le syndrome de Marfan se manifeste avec des degrés de sévérités différents selon les individus. Ainsi voilà une liste non exhaustive de signes:
- croissance anormale des os, ectasie durale et maigreur ;
- subluxation du cristallin ;
- hyperlaxité ligamentaire ;
- Anévrisme de l'aorte initiale (à son émergence du cœur) et dissection aortique ;
- Prolapsus de la valve mitrale ;
- Des pneumothorax spontanés ;
- Présence très fréquente de stries.
La myopie est la manifestation oculaire la plus constante. L'ectopie du cristallin est une caractéristique de la maladie et atteint 60% des malades. Il existe aussi un risque accru de décollement de la rétine, glaucome, et de cataracte précoce. La manifestation la plus fréquente est la subluxation du cristallin.
L'atteinte du squelette est caractérisée par une croissance exagérée des membres avec, aux mains, une arachnodactylie caractéristique et une hyperlaxité des articulations. Les membres sont disproportionnés par rapport au tronc (dolichostenomelie). Les côtes poussent le sternum en avant (pectus carinatum) ou en arrière (pectus excavatum).
- La scoliose serait volontiers présente (entre un et six cas sur dix), volontiers thoracolombaire de courbure moyenne à sévère avec hyperlordose ou cyphose (parfois majorée après grossesse). Instabilité cervical supérieure et spondylolisthésis sont décrits. L'ectasie durale lombosacrée, critère important, serait le reflet de l'effet de la gravité sur une dure mère anormale.
Diagnostic
Le diagnostic inclut l'intervention d'un certain nombre de praticiens, notamment l'orthopédiste, l'ophtalmologue, le cardiologue ainsi que le médecin généraliste.
L'examen comprend entre autres : L'interrogatoire, recherche de signes physiques et fonctionnels et l'analyse génétique.
Des critères cliniques ont été définis à Gand (Belgique) en 1996[12].
Pronostic
Il est essentiellement lié aux problème de l'aorte avec un risque de dissection aortique (déchirure de la paroi interne), voire de rupture. Le risque est d'autant plus grand que son diamètre est élevé[13], ce dernier pouvant être mesuré lors d'une échocardiographie, lors d'un scanner ou lors d'une IRM.
Sans traitement médical, l'espérance de vie atteignait 40 à 50 ans[14]. Elle est proche de la durée de vie normale avec l'arsenal thérapeutique actuel[14].
D'autres complications graves, mais plus rares, peuvent survenir : insuffisance cardiaque sur une insuffisance mitrale, troubles du rythme cardiaque...
La grossesse majore le risque de complications et doit donc être soigneusement surveillée[5].
Traitement
Traitement médical
Les médicaments bêta-bloquants amortissent l'impact du flux systolique sur la média affaiblie de l'aorte. Ils diminuent la progression de la dilatation de l'aorte[15] et pourrait diminuer le risque de complications bien que cela ne soit pas prouvé explicitement[16].
Le Losartan, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, semble être prometteur dans un modèle animal de la maladie puisqu'il inhiberait le TGF-β[17]. Une première évaluation chez l'être humain semble prometteuse[18].
La pratique d'un sport de type statique (musculation) ou d'un sport d'endurance à un haut niveau est déconseillée[5].
Traitement chirurgical
- Après consultation dans un service de chirurgie cardio-vasculaire, on propose au patient la pose d'une prothèse (annulo-)aortique lorsque le diamètre de l'aorte atteint 5 centimètres. Dans ces conditions, les résultats sont excellents. L'opération est bien supportée et améliore l'espérance de vie des patients atteints de Marfan.
- De même, en cas de déviation rachidienne majeure, une réduction et une fixation s'impose dès que le caractère évolutif de la déviation est confirmée. L'opération améliore sans doute aussi l'espérance de vie, mais la fixation est volontiers délicate (finesse des lames et pédicules, ectasie durale)
Patients célèbres
Parmi les célébrités, on suppose [réf. nécessaire] que Jules César, Charles de Gaulle, Sergueï Vassilievitch Rachmaninov, la Reine Marie Ire d'Écosse, Abraham Lincoln, le violoniste Niccolò Paganini, Jonathan Larson (le compositeur de Rent), John Tavener, Joey Ramone (leader du groupe The Ramones) et peut-être Charles Maurice de Talleyrand en étaient affectés [réf. nécessaire]. L'écrivain Dominique de Roux en est mort ainsi que plusieurs membres de sa famille. Un livre récent lance l'hypothèse que le Pharaon égyptien Amenhotep IV/Akhénaton en était peut-être également atteint [réf. nécessaire]. On soupçonne également la maladie chez Oussama Ben Laden.[19].
Sources
- ↑ Bentall H, De Bono A, A technique for complete replacement of the ascending aorta, Thorax, 1968;23:338–9.
- ↑ Halpern BL, Char F, Murdoch JL, Horton WB, McKusick VA, A prospectus on the prevention of aortic rupture in the Marfan syndrome with data on survivorship without treatment, Johns Hopkins Med J, 1971;129:123–129
- ↑ Dietz HC, Cutting GR, Pyeritz RE, et als. Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene, Nature, 1991;352:337-339
- ↑ Judge DP, Dietz HC, Marfan’s syndrome, Lancet, 2005;366:1965–1976
- ↑ a , b et c Keane MG, Pyeritz RE, Medical management of marfan syndrome, Circ, 2008;117:2802-2813
- ↑ Faivre L, Collod-Beroud G, Loeys B et Als. [Am J Hum Genet Effect of mutation type and location on clinical outcome in 1,013 probands with Marfan syndrome or related phenotypes and FBN1 mutations: an international study], Am J Hum Genet. 2007;81:454–466
- ↑ Ikonomidis JS, Jones JA, Barbour JR et als. Expression of matrix metalloproteinases and endogenous inhibitors within ascending aortic aneurysms of patients with Marfan syndrome, Circulation, 2006;114:I365–70
- ↑ Matt P, Schoenhoff F, Habashi J, Circulating Transforming Growth Factor-β in Marfan syndrome, Circulation, 2009;120:526-532
- ↑ Neptune ER, Frischmeyer PA, Arking DE, et als. Dysregulation of TGF-β activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome, Nat Genet, 2003;33:407-411
- ↑ Weyman AE, Scherrer-Crosbie M, Marfan syndrome and mitral valve prolapse, J Clin Invest, 2004;114:1543–1546
- ↑ Yetman AT, Bornemeier RA, McCrindle BW, Long-term outcome in patients with Marfan syndrome: is aortic dissection the only cause of sudden death?, J Am Coll Cardiol, 2003;41:329–332
- ↑ DePaepe AM, Devereux RB, Dietz HC, Hennekam RCM, Pyeritz RE, Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome, Am J Med Genet, 1996;62:417–426
- ↑ Roman MJ, Rosen SE, Kramer-Fox R, Devereux RB, Prognostic significance of the pattern of aortic root dilation in the Marfan syndrome, J Am Coll Cardiol, 1993;22:1470–1476
- ↑ a et b Pyeritz RE, Marfan syndrome: 30 years of research equals 30 years of additional life expectancy, Heart 2009;95:173-175
- ↑ Shores J, Berger KR, Murphy EA, Pyeritz RE, Progression of aortic dilatation and the benefit of long-term [beta-adrenergic blockade in Marfan’s syndrome], N Engl J Med, 1994;330:1335–1341
- ↑ Ladouceur M, Fermanian C, Lupoglazoff J-M et Als. Effect of beta-blockade on ascending aortic dilatation in children with the Marfan syndrome, Am J Cardiol, 2007;99:406–409
- ↑ Habashi JP, Judge DP, Holm TM et Als. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome, Science, 2006;312:117–121
- ↑ Brooke BS, Habashi JP, Judge DP, Patel N, Loeys B, Dietz HC, Angiotensin II blockade and aortic-root dilation in Marfan's syndrome, N Eng J Med, 2008;358:2787-2795
- ↑ Health & Medical History of Osama bin Laden sur le site DoctorZebra
- (fr) Site en français de renseignement sur les maladies rares et les médicaments orphelins
- (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:154700 [1]
- (en) Harry C Dietz, Marfan Syndrome in GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005[2]
- De Paepe A, Devereux RB, Dietz HC, Hennekam RC, Pyeritz RE (1996) Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genet 62:417-26
Liens externes
- National Marfan Foundation, USA
- NIH Marfan syndrome page
- Le site du centre de référence national français
- L’association Française du Syndrome de Marfan
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