- Anémie De Fanconi
-
Anémie de Fanconi
Anémie de Fanconi CIM-10 : D61.0 L’anémie de Fanconi ou syndrome de Fanconi est une maladie génétique rare faisant partie des syndromes d'insuffisance médullaire héréditaires (Inherited Bone Marrow Failure syndromes en anglais). Elle touche les deux sexes et son diagnostic n'est souvent fait qu'au stade d'apparition de l'insuffisance médullaire ; l'évolution hématologique se fait vers une aplasie médullaire sévère ou une leucémie. Le seul traitement repose sur la greffe de moelle. Elle doit son nom au pédiatre suisse Guido Fanconi qui a décrit cette maladie chez des enfants issus de vallées alpines où l'isolement géographique favorisait la consanguinité.
Le tableau clinique associe une petite taille, des malformations congénitales, des signes cutanés, l'apparition secondaire d'une insuffisance médullaire et un risque augmenté de leucémie et de cancer.
Sommaire
Autres noms
L'anémie de Fanconi s'appelle également pancytopénie congénitale de Fanconi ou anémie perniciosiforme infantile familiale.
Étiologie
Maladie génétique de transmission autosomique récessive (sauf pour les très rares patients du groupe B), associée à une instabilité chromosomique, l'anémie de Fanconi (AF) est marquée par une grande hétérogénéité phénotypique. À cette hétérogénéité clinique, correspond également une hétérogénéité génétique. Le nombre de gènes Fanconi est en augmentation régulière et à ce jour on connaît 13 gènes dont des mutations sont responsables de la maladie.
Ces gènes sont appelés FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (également connu sous le nom BRCA2 ce gène est impliqué dans les cancers du sein familiaux), FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM et FANCN. Ils sont tous portés par des autosomes, sauf le gène FANCB qui est porté par le chromosome X, expliquant pourquoi les patients de ce groupe sont tous des garçons ; c'est le seul groupe pour lequel la transmission est liée au sexe. Pour un malade donné, un seul gène est impliqué et les 2 copies du gène doivent chacune porter une mutation ; une de ces copies provient du père, l'autre de la mère.
Le gène le plus souvent en cause est le gène FANCA impliqué chez deux-tiers des patients. Des mutations de FANCA, FANCC, FANCG ou FANCD2 sont retrouvées chez plus de 90% des patients. Les autres gènes sont très rarement en cause avec pour certains d'entre eux moins de 5 malades connus.
L'hypothèse que tous ces gènes étaient impliqués dans une voie métabolique commune a pu être confirmée avec l'identification du gène FANCD2 qui est le gène le plus conservé au cours de l'évolution ; la plupart des protéines codées par les gènes FA (FancA, FancB, FancC, FancE, FancF et FancG) appartiennent en effet à un complexe protéique, dit "FA core complex", dont la fonction est de mono-ubiquitiner, et ainsi d'activer, la protéine FancD2 ; cette dernière intervient dans les processus de réparation de l'ADN (réparation des cassures double-brin) qui permettent le maintien de l'intégrité du génome.
Incidence & prévalence
L'anémie de Fanconi a été trouvée dans tous les groupes ethniques, son incidence est estimée à 1/350.000 naissances.
Comme pour toutes les maladies récessives sa fréquence est augmentée en cas de consanguinité. Un effet fondateur peut ainsi être retrouvé pour des sous-groupes de population. Par exemple, pour les juifs ashkénazes de New York, le gène en cause est le plus souvent FANCC et certaines mutations de ce gène sont, dans cette population, retrouvées avec une grande fréquence. De même une mutation bien précise du gène FANCA est retrouvée chez la quasi totalité des patients d'origine boer en Afrique du Sud.
Description
Il existe une très grande hétérogénéité phénotypique : le tableau clinique est très variable d'un patient à un autre et ceci est vrai au niveau d'une même famille.
Les principaux signes cliniques sont :
- la petite taille : elle débute pendant la vie utérine (retard de croissance intra-utérin) et les enfants naissent petits. Dans la grande majorité des cas le retard statural est modéré (2 déviations standards) mais il peut être plus marqué chez certains patients.
- les malformations congénitales : elles sont très variables. Les plus fréquentes siègent au niveau du visage (microcéphalie et aspect particulier de la face) et de la colonne radiale : anomalies des pouces ou des radius. Elles peuvent aussi toucher les reins et l'appareil urinaire, les organes génitaux, le tube digestif, le cœur, les yeux, l'appareil auditif, le système nerveux central, les glandes endocrines, les os…
- il n'y a pas en général de retard du développement psychomoteur ou intellectuel
- les signes cutanés associent des taches café-au-lait, des taches achromiques et une mélanodermie. Ils s'accentuent au cours du temps.
Les signes hématologiques apparaissent en médiane vers l'âge de 7-8 ans. Les premiers signes sont des cytopénies (baisse du taux des cellules sanguines): anémie, neutropénie ou thrombopénie. Progressivement s'installe une aplasie médullaire sévère responsable d'une pancytopénie à l'origine d'infections répétées et de besoins en transfusions. Plus de 90% des patients ont évolué vers une aplasie avant l'âge de 20 ans. Une leucémie aiguë, le plus souvent de type myéloblastique, peut venir compliquer cette évolution.
Les cancers, de siège varié, se voient dans 3 circonstances:
- chez des petits enfants, âgés de moins de 5 ans, en cas de mutation des gènes FANCD1/BRCA2, FANCJ/BRIP1 et FANCN/PALB2. Les mutations de ces 3 gènes, par ailleurs tous impliqués dans les prédispostions familiales aux cancers du sein, concernent moins de 5% des patients
- chez des patients de plus de 20 ans, qui ont pu survivre au-delà de l'adolescence grâce à une greffe de moelle.
- rarement, chez des patients adultes en situation de mosaïcisme génétique, chez qui le diagnostic d'anémie de Fanconi n'avait pas été porté le plus souvent jusque là
Diagnostic
Le diagnostic est souvent évoqué cliniquement mais malheureusement, pour beaucoup de patients, il ne l'est qu'au stade de l'insuffisance médullaire.
Devant un tableau d'aplasie médullaire de l'enfant, l'élévation de l'alpha-fœto-protéine sanguine et du taux d'hémoglobine fœtale sont des arguments pour une AF.
L'hypersensibilité cellulaire aux agents pontant l'ADN est à la base du diagnostic biologique et le test de cassures chromosomiques reste indispensable pour affirmer un diagnostic d'AF. On recherche l'existence de cassures chromosomiques spontanées et, surtout, l'augmentation du nombre de ces cassures après exposition à un agent dit « cassant » : caryolysine, cyclophosphamide… Certaines figures chromosomiques, dont l'apparition est secondaire aux cassures : figures tri-radiales et tétra-radiales, sont aussi caractéristiques pour le cytogénéticien.
De façon rare, ce test de cassure peut être normal dans le sang du fait d'une réversion génétique (mosaïcisme somatique).
Plus récemment un nouveau test diagnostique, dont la mise au point a été possible grâce à la compréhension de la voie Fanconi, a montré son intérêt : le test FancD2. Il se fait sur les lymphocytes du sang mais aussi sur les fibroblastes obtenus après biopsie de peau ; cette dernière approche permet le diagnostic des formes avec réversion génétique.
Traitement & prise en charge
- La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (CSH) reste à ce jour le seul traitement de l'anémie de Fanconi. Les CSH peuvent provenir de la moelle d'un donneur apparenté (frère ou sœur) ou non apparenté (donneur volontaire de moelle inscrit sur un fichier) ; elles peuvent aussi provenir d'un sang de cordon qui peut être d'origine familiale ou non apparentée (banque de sang de cordons). La greffe corrige l'insuffisance médullaire et permet la survie des patients. Elle ne corrige pas bien sur les autres manifestations. Elle ne met pas non plus à l'abri du développement de cancers. Les résultats de ces greffes, en particulier pour les greffes faites avec des donneurs non apparentés, s'améliorent actuellement grace à l'utilisation de nouveaux conditionnements, à base de fludarabine, et sans cyclophosphamide ni irradiation.
- En cas d'impossibilité de réalisation d'une greffe, un traitement par androgènes peut corriger en partie l'insuffisance médullaire. Son effet est le plus souvent limité dans le temps ; par ailleurs la toxicité des androgènes est importante: virilisation et induction de tumeurs du foie.
- La prise en charge des patients fait par ailleurs intervenir de nombreux spécialistes d'organe qui vont traiter les conséquences des malformations existantes et assurer un suivi systématique, en particulier pour le dépistage in situ des cancers.
Conseil génétique
Mode de transmission
Il s'agit d'une maladie à transmission autosomique récessive sauf pour les exceptionnels patients du groupe B pour lesquels la transmission est liée au sexe (cf. supra). Dans une famille où un patient est déjà atteint, les 2 parents sont hétérozygotes et le risque de naissance d'un autre enfant atteint concerne une grossesse sur 4.
Diagnostic prénatal
La gravité de cette maladie justifie un diagnostic prénatal pour les familles qui le souhaitent ; ceci implique qu'elles soient demandeuses d'une interruption de grossesse si l'enfant est atteint. Plusieurs approches sont possibles :
- la recherche de cassures chromosomiques sur le sang fœtal a été historiquement la première possibilité. Elle suppose un prélèvement de sang fœtal au niveau de la veine ombilicale. Ceci ne peut être fait que tardivement au cours de la grossesse et n'est pas dénué de risque pour la grossesse en cours.
- dans les familles où la maladie a pu être étudiée, le gène impliqué connu, et les mutations causales déterminées de façon précise, un diagnostic moléculaire devient possible. Celui-ci est faisable sur biopsie de trophoblastes (placenta) dès la 16e semaine d'aménorrhée.
- L'identification précise des mutations peut aussi permettre un diagnostic préimplantatoire lors d'une procédure de fécondation in vitro.
Sources
- (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:227650 [1]
- (en) Akiko Shimamura, Lisa Moreau, Alan D'Andrea Fanconi Anemia In : GeneReviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, university de Washington, Seattle. 1997-2005. [2].
Voir aussi
- Oxymétholone
- ne pas confondre avec : sydrome de Fanconi
Portail de la médecine
Catégories : Cancer héréditaire | Anémie
Wikimedia Foundation. 2010.
