- Dabigatran
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étéxilate de dabigatran 
Général Nom IUPAC 3-{[(2-{[(4-{N'-[(hexyloxy)carbonyl]carbamimidoyl} phényl)amino]méthyl}-1-méthyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl](2-pyridinyl)amino}propanoate d'éthyle No CAS
(sans étéxilate)Code ATC AE07 PubChem SMILES InChI Propriétés chimiques Formule brute C34H41N7O5 [Isomères] Masse molaire[1] 627,7332 ± 0,033 g·mol-1
C 65,05 %, H 6,58 %, N 15,62 %, O 12,74 %,Considérations thérapeutiques Voie d’administration orale Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire. Le Dabigatran est un médicament anti-coagulant donné par voie orale, de type inhibiteur direct de la thrombine.
Sommaire
Métabolisme
Il est donné sous forme de prodrogue, l'étéxilate de dabigatran, cette dernière étant transformée en dabigatran après absorption digestive. Cette dernière est rapide et le pic plasmatique est atteint en deux heures[2]. Sa biodisponibilité est faible, inférieure à 10%[3].
Il se fixe sur la thrombine que cette dernière soit liée à la fibrine ou non (ce qui n'est pas le cas des héparines). Par ce biais, il empêche la transformation du fibrinogène en fibrine.
Sa demi-vie et d'un peu plus de 12 heures, reflétant sa durée d'action, et son excrétion est essentiellement rénale avec des risques de surdosage en cas d'insuffisance rénale. 20% du produit est excrété par les voies biliaires[4]. Il est dialysable[5].
Son élimination est réduite par l'administration de quinidine et d'amiodarone[6].
Il n'existe pas d'antagoniste spécifique en cas de surdosage ou de saignement accidentel. la transfusion de facteurs de la coagulation ne sembla pas être efficace[7].
Interactions médicamenteuses
La quinidine, le kétoconazole, l'amiodarone, le vérapamil augmentent le taux sérique de dabigatran en augmentant son absorption gastrique. Au contraire, la rifampicine diminue son taux sérique[4].
Tests de coagulation
En règle, ils ne sont pas nécessaire pour adapter les doses. Le temps de thrombine et le temps d'écarine sont les deux meilleurs tests en cas de besoin[8], le taux de prothrombine n'étant pas adapté.
Effets secondaires
Il ne semble pas avoir de toxicité hépatique, contrairement à son prédécesseur, le ximélagatran.
Il semble exister une discrète majoration du risque d'infarctus du myocarde mais la raison n'est est pas claire[9].
L'effet secondaire le plus commun est la dyspepsie, retrouvée chez un patient sur 20[10].
Le principal risque est, par essence, le risque hémorragique, qui ne semble pas être supérieur à celui des AVK[11], sauf chez la personne âgée où le risque est majorée, surtout aux fortes doses (150 mg deux fois)[12].
Efficacité
Il est au moins aussi efficace que les héparines de bas poids moléculaires, administrées en injection sous-cutanée, dans la prévention de la maladie thrombo-embolique (phlébite et/ou embolie pulmonaire) dans les suites d'une chirurgie de la hanche[13] ou du genou[14],[15]. Il est alors administré à des doses comprise entre 150 et 220 mg en une prise.
A la dose comprise entre 110 et 150 mg deux fois par jour, il pourrait être intéressant dans la prévention des accidents emboliques lors d'une fibrillation auriculaire (trouble du rythme cardiaque), à la place des médicaments antivitamine K[10]. De même, il pourrait constituer une alternative à ces derniers si une cardioversion est décidée[11].
Il peut servir à une alternative aux anti-vitamines K lors du traitement curatif (et non plus préventif) de la maladie thrombo-embolique à la dose de 150 mg deux fois par jour[16].
Divers
Le coût annuel d'un traitement pour une fibrillation auriculaire est important (plus de 3000 dollars en 2011 à comparer avec les 50 dollars d'un traitement conventionnel par antivitamine K[17]). Le traitement pourrait se révéler cependant meilleur, en termes de coût, que les antivitamines K si le risque hémorragique ou d'accident ischémique est élevé (en tenant compte du coût des traitements et de l'invalidité consécutive aux accidents)[18].
Notes et références
- Masse molaire calculée d’après Atomic weights of the elements 2007 sur www.chem.qmul.ac.uk.
- Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Gannser D, Roth W, The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects, Br J Clin Pharmacol, 2007;64:292–303
- Blech S, Ebner T, Lidwig-Schwellinger E, Sangier J, Roth W, The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans, Drug Metab Disposition, 2008;36:386–399
- Hankey GJ, Eikelboom JW, Dabigatran etexilate: A new oral thrombin inhibitor, Circulation, 2011;123:1436-1450
- Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Mazur D, Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study, Clin Pharmacokinet, 2010;49:259–268
- Eikelboom JW, Weitz JI, New anticoagulants, Circulation, 2010;2010;121:1523-1532
- Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M, Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects, Circulation, 2011;124:1573–1579
- van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring M, Clemens A, Dabigatran etexilate: a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity, Thromb Haemost, 2010; 103: 1116–1127
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- Avorn J, The relative cost-effectiveness of anticoagulants: Obvious, except for the cost and the effectiveness, Circulation, 2011;123:2519-2521
- Shah SV, Gage BF, Cost-effectiveness of Dabigatran for stroke prophylaxis in atrial fibrillation, Circulation. 2011;123:2562-2570
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