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Fingolimod 
Général Nom IUPAC 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol No CAS Code ATC PubChem Propriétés chimiques Formule brute C19H33NO2 [Isomères] Masse molaire[1] 307,4708 ± 0,0183 g·mol-1
C 74,22 %, H 10,82 %, N 4,56 %, O 10,41 %,Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire. Le Fingolimod (FTY720) (Gilenya® ) est un candidat médicament modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate destiné au traitement de la sclérose en plaques et développé par Novartis. C'est un analogue structural de la sphingosine.
Sommaire
Histoire
En 1992 une équipe de scientifiques japonais est parvenu à extraire la myriocine, molécule immunosuppressive obtenue à partir du champignon Isaria sinclairii utilisé jusqu'alors en médecine traditionnelle chinoise. À partir de cette substance des améliorations ont été faites pour améliorer l'efficacité et réduire la toxicité de la molécule aboutissant au fingolimod dont le mécanisme d'action est resté incompris jusqu'en 2002[2]. Depuis cette date, la cible de la molécule a été identifiée (le recepteur de sphingosine phosphate 1) et nombre d'études ont rapporté l'efficacité du FTY720 dans des modèles de maladies auto-immunes en particulier l'encephalomyelite auto-immune proche de la sclérose en plaques.
Mode d'action
Le fingolimod est métabolisé dans l’organisme en fingolimod phosphorylé qui est un modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. Le FTY720 est principalement phosphorylé par la sphingosine kinase 2 et agit en tant que puissant agoniste de quatre récepteurs couplés aux protéines G, S1P: S1P1, S1P3, S1P4 et S1P5. Le fingolimod induit l'internalisation et la dégradation de ces récepteurs. Le fingolimod agit en favorisant la rétention lymphocytaire dans le thymus et les ganglions lymphatiques et empecherait ainsi le passage des lymphocytes dans le système nerveux central impliqués dans la réponse auto-immune.
Essais Cliniques
Sclérose en plaques
Phase II
L'étude a comparé sur 6 mois, l’efficacité et la tolérance de deux dosages de FTY720 (1,25 mg et 5 mg) contre placebo. La dose de 1,5 mg s'est avérée aussi efficace que celle de 5 mg avec moins d'effets secondaires. De plus les foyers inflammatoires visibles à l’IRM étaient significativement moins nombreux et la fréquence des poussées inférieure à celle du groupe placebo[3].
Phase III
- L'étude internationale TRANSFORMS a comparé sur 12 mois les deux dosages de FTY720 à une administration hebdomadaire d’interféron bêta 1a par voie intramusculaire (Avonex). Elle incluait 1292 patients atteints de sclérose en plaques de forme rémittente. La réduction du taux de poussées de 52% (groupe 0,5 mg) et 32% (groupe 1,25 mg) par rapport au groupe sous interféron[4].
Le fingolimod a été dans l'ensemble bien toléré même si des infections des voies respiratoires supérieures et une fatigue sont survenues plus fréquemment que dans le groupe interféron, les syndromes grippaux étaient plus nombreux dans ce dernier.
- L'étude FREEDOMS incluant 1272 patients s'est déroulée sur 24 mois cherchant à comparer l’efficacité du FTY720 à deux dosages différents (1,25 et 0,5 mg) contre placebo. Le taux de poussées par rapport au groupe placebo a reculé de 54% (groupe 0,5 mg) et 60% (groupe 1,25 mg), tandis que la progression du handicap sur 24 mois a été ralentie de 30% (groupe 0,5 mg) et de 32% (groupe 1,25 mg)[5].
Transplantation d'organe
Notes et références
- Masse molaire calculée d’après Atomic weights of the elements 2007 sur www.chem.qmul.ac.uk.
- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2754916/?tool=pubmed
- http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa052643
- http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0907839
- http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0909494
Catégories :- Immunosuppresseur
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