- Ubiquitine
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L'ubiquitine est une protéine de 76 acides aminées servant, elle-même, de marqueur de protéines à éliminer. Elle est ainsi appelée parce qu'elle est localisée dans tous les compartiments subcellulaires de toutes les cellules des organismes, elle est dite ubiquitaire. L'ubiquitination désigne la fixation (covalente, ATP dépendante grâce à une cascade d'enzymes E1, E2, E3) spécifique et régulée d'une ou plusieurs ubiquitines sur une protéine cible (il faut quatre ubiquitines pour qu'une protéine soit dégradée). Cette modification post-traductionnelle à pour principale fonction la reconnaissance puis la destruction de la protéine ainsi marquée, par le complexe protéolytique du protéasome.
Sommaire
Structure
Représentation de la structure de l'ubiquitine.
surface moléculaire de l'ubiquitine.L'ubiquitine comporte 76 acides aminés et a une masse moléculaire d'environ 8 500 Da. Sa structure est très conservée parmi les différentes espèces d'eucaryotes : l'ubiquitine humaine et celle d'une levure partagent 96 % d'identité pour leur séquence protéique.
Mécanisme d'action
Il existe trois systèmes de protéolyse (destruction des protéines) :
- une destruction par des enzymes (protéases) digestives non spécifiques : trypsine, pepsine, chymotrypsine des protides alimentaires ;
- le système lysosomial, non spécifique, permettant la dégradation et le recyclage des protéines cellulaires par des protéases intra-cellulaires ;
- le système ubiquitine-protéasome, toujours intra-cellulaire, mais peu spécifique (car ce sont les ubiquitines qui sont reconnues et non la protéine) par un système de marquage des protéines à dégrader.
L'ubiquitine est une petite protéine présente dans toutes les cellules des eucaryotes. Sa fonction principale est de marquer d'autres protéines en vue de leur protéolyse. Plusieurs molécules d'ubiquitine sont liées de façon covalente à la protéine cible (polyubiquitination), grâce à l'action de trois enzymes, E1, E2 et E3-ligases. La protéine ainsi modifiée est ensuite dirigée vers un protéasome, une structure en forme de baril dont l'activité est régulée par l'ubiquitine, et dans laquelle la protéolyse se déroule. L'ubiquitine est alors libérée de son substrat et peut être réutilisée.
Action séquentielle des enzymes permettant la fixation à d'autres protéines :
- Activation : carboxylation terminale de l'ubiquitine par l'enzyme activatrice E1
- Conjugaison : transfert de la molécule activée d'ubiquitine sur un groupe sulfure de l'enzyme conjugante E2.
- Transfert : transfert de la molécule d'ubiquitine via une ubiquitine-ligase E3 à un groupe amyle d'une lysine acceptrice de la protéine à dégrader. Cette protéine s'était auparavant liée à la ligase.
Ce processus peut se répéter de nombreuses fois jusqu'à former un polymère. Il faut au moins quatre molécules d'ubiquitine fixée à la protéine pour que celle-ci soit adressée au protéasome et dégradée.
E1 fixe l'ubiquitine; E1-Ubiquitine se fixe sur E2 puis transfère l'ubiquitine sur E2; E2-Ubiquitine se fixe sur E3. Le complexe E3-E2-Ubiquitine est actif.
E1 (enzyme d'activation de l'ubiquitine) serait unique. Il existerait près d'une centaine de types d'E2 (enzyme de conjugaison d'ubiquitine) et plus de 1000 types d'E3 (ligase ubiquitine-protéine), cette dernière expliquant la spécificité de la réaction. E2 et E3 sont souvent associées l'une à l'autre dans le cytoplasme.
L'ubiquitine peut également marquer des protéines transmembranaires (par exemple, des récepteurs) pour les ôter de la membrane.
Historique
En 2004, Aaron Ciechanover, Avram Hershko et Irwin Rose reçurent le Prix Nobel de chimie pour leurs travaux sur la dégradation des protéines contrôlée par l'ubiquitine.
Maladies impliquant l'ubiquitine
- Le syndrome de Liddle est une maladie rare décrite pour la première fois en 1960 par Grant Liddle et caractérisée par une hypertension artérielle grave. Une des causes de la maladie parmi d'autres est une mutation d'un gène codant une des sous-unités du canal sodique ENaC, qui empêche la fixation de l'enzyme E3 spécifique appelée NEDD4 et ainsi la dégradation d'ENaC[1].
- La maladie de Parkinson pourrait être également causée par l'accumulation de certaines substances secondaires à un déficit en certains enzymes E3[2].
- Certains cancers pourraient être provoqués par une dégradation excessive de protéines inhibitrices, ou par une accumulation d'autres protides en raison de modification de l'enzyme E3.
- Le système ubiquitine-protéasome aurait également un rôle lors de certaines infections virales.
Inhibition du système ubiquitine-protéasome
Le Bortézomib est l'une des première molécules développées dans ce but. Il a été utilisé expérimentalement dans le traitement du myélome multiple[3].
Notes et références
- (en) O. Staub, I. Gautschi, T. Ishikawa, K. Breitschopf, A. Ciechanover, L. Schild et D. Rotin, « Regulation of stability and function of the epithelial Na+ channel (ENaC) by ubiquitination », EMBO Journal vol. 16, pp. 6325–6336, 1997.
- (en) K. Tanaka, T. Suzuki, N. Hattori, et Y. Mizuno, « Ubiquitin, proteasome and parkin », Biochim Biophys Acta, vol. 1695, pp. 235-247, 2004.
- (en) Paul G. Richardson et al., « A Phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma », New Eng J Med, vol. 348, pp. 2609-2617, 2003.
- (en) Eyal Reinstein et Aaron Ciechanover, « Protein degradation and human diseases: The ubiquitin connection », Ann. Intern. Med., vol. 145, pp. 676-684, 2006.
Voir aussi
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