- Ubiquitination
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L'ubiquitination (ou ubiquitinylation) est une modification post-traductionelle biochimique nécessitant plusieurs étapes pour aboutir in fine à la fixation covalente d'une ou de plusieurs protéines d'ubiquitine (8 kDa) sur une ou plusieurs lysines acceptrices de la protéines substrat. Ces modifications biochimiques ont plusieurs fonctions dont la plus connue est la dégradation de la protéine ubiquitinée par le protéasome. Cette modification a été découverte au cours des années 1980 par Aaron Ciechanover, Avram Hershko et Irwin Rose, ce qui leur a valu l'obtention du prix Nobel de chimie en 2004.
Sommaire
Processus biochimique
L'ubiquitination fait intervenir successivement trois grandes classes d'enzymes appelées E1-, E2- et E3-ligases. Il n'existe qu'une seule E1 (même si deux autres protéines sont suspectées d'avoir une activité E1-ligase), qui va principalement activer l'ubiquitine selon un processus ATP dépendant. On dénombre environ 36 E2-ligases et plus de 700 E3-ligases : la spécificité de l'ubiquitination est donc très majoritairement due à l'E3 ligase qui détermine la protéine cible. Les Ubiquitin Specific Peptidase (USP) catalysent la réaction inverse et permettent la désubiquitination des protéines ainsi que le recyclage des monomères d'ubiquitine.
Bien que généralement l'ubiquitination se fasse sur un résidu lysine, il a été démontré qu'il est potentiellement possible d'ubiquitinyler certains résidus cystéine, sérine et thréonine[1] mais cela reste relativement anecdotique. De même, certaines protéines sans lysines peuvent être ubiquitinées grâce au groupement NH2 du premier acide aminé en N-terminal (c'est notamment le cas de la protéine p16) : c'est la « NH2 ubiquitination ». La « N-rule », autre forme d'ubiquitination atypique, utilise également l'extrémité NH2 pour la reconnaissance du substrat par l'E3 ligase mais cette dernière ubiquitine bien la protéine sur une lysine interne.
Différents types d'ubiquitination
Il existe plusieurs types d'ubiquitination : - chaines de poly-ubiquitines (lorsque leur nombre est supérieur ou égal à quatre molécules d'ubiquitines liées entre elles). Les chaines sont formées par liaisons covalentes des ubiquitines entre elles via leurs lysines. L'ubiquitine possède 7 lysines internes mais la majorité des chaines de polyubiquitination observées utilisent les lysines 48 ou 63 (plus rarement la 29). Les protéines substrats peuvent également être mono-ubiquitinées, multi-ubiquitinées (plusieurs ubiquitines sur des sites différents. Des chaines hybrides peuvent se former (mélanges de lysines K48/K63/...) avec l'ubiquitine seule ou même avec des protéines similaires à l'ubiquitine comme les protéines SUMO ou Nedd8.
La poly-ubiquitination sur la lysine 48 entraîne essentiellement la dégradation de la protéine cible par le protéasome 26S. Les mono et multi ubiquitinations ont cependant des fonctions physiologiques indépendantes de la dégradation par le protéasome (sauf cas exceptionnels[2]) et permettent notamment la régulation de la signalisation, du trafic ou de la localisation de certaines protéines (comme par exemple les GTPases H-Ras et N-Ras[3]).
Fonctions biologiques
- Dégradation par le protéasome, stabilité protéique.
- Activation après protéolyse limitée (mono-ubiquitination la plupart du temps).
- Remodelage de la chromatine.
- Régulation de la localisation intra-cellulaire.
- Régulation du trafic intra-cellulaire.
- Régulation de la signalisation intra-cellulaire.
- Réparation de l'ADN (PCNA, etc.).
Notes et références
- K. Cadwell et L. Coscoy, « Ubiquitination on non lysine residues by a viral E3 ubiquitin ligase », Science, vol. 309, pp. 127-130, 2005.
- Boutet, Disatnik et al., « Regulation of Pax3 by proteasomal degradation of monoubiquitinated protein in skeletal muscle progenitors », Cell, vol. 130, pp. 349-362, 2007.
- Jura et al., « Differential Modification of Ras Proteins by Ubiquitination », Molecular Cell, vol. 21, pp. 679-687, 2006.
Voir aussi
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