- Myopathie de Duchenne
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Myopathie de Duchenne Référence MIM 310200 Transmission Récessive à l'X Chromosome X p21.2 Gène DMD Empreinte parentale Non Mutation Délétion, duplication Anticipation Non Porteur sain 1 sur 30 ? Incidence 1 sur 3500 naissances de garçons Pénétrance complète Maladie génétiquement liée Aucune Diagnostic prénatal Possible Liste des maladies génétiques à gène identifié modifier 
La myopathie de Duchenne (DMD) est la plus grave des manifestations en rapport avec un déficit de la dystrophine qui permet aux muscles de résister à l'effort : sans elle, les fibres musculaires dégénèrent.
La maladie peut toucher tous les muscles dont le muscle cardiaque. Cette cardiomyopathie est la principale responsable de la mortalité de cette maladie. Quand le diaphragme est atteint par la maladie cela entraine un arrêt respiratoire ce qui peut être une autre cause de mortalité dû à cette maladie.
Elle doit son nom à Guillaume Duchenne, qui en fit la description en 1858[1].
Les maladies en rapport avec les anomalies de la dystrophine s'appellent des dystrophinopathies.
Sommaire
Maladies incluses
- Myopathie de Becker
- Cardiomyopathie en rapport avec une anomalie de dystrophine
Autres noms de la maladie
- Dystrophie musculaire de Duchenne et Becker
- Myopathie de Duchenne et Becker
- Dystrophinopathie
Étiologie
La maladie est due à une mutation du gène DMD situé au niveau du locus 21.2 du chromosome X codant une protéine appelée dystrophine.
Les remaniements génétiques[2] responsables des anomalies de fonctionnement du gène sont des délétions (responsables de 65% des myopathies de Duchenne et 85 % des myopathies de Becker) et des duplications (responsables de 6% des myopathies de Duchenne). Le reste des remaniements génétiques comprennent des micro délétions, des substitutions impliquant un unique nucléotide, des insertions et des mutations lors de l'épissage (splicing mutations).
Ces mutations du gène entraînent soit un déficit complet de la production de dystrophine (myopathie de Duchenne), soit une altération de cette dernière devenant moins fonctionnelle (myopathie de Becker).
Cependant, près de 50% des myopathes de type Duchenne conservent de rares fibres musculaires synthétisant la dystrophine[3].
Incidence
L'incidence est de 1 sur 4000 naissances de garçons[4]. Seuls les garçons sont atteints et les femmes sont transmettrices.
Description
Elle se manifeste essentiellement par une faiblesse musculaire symétrique touchant plus les muscles proximaux que distaux due a une dégénérescence du tissu musculaire elle-même due a une mutation du gène de la dystrophine
- échelle de l'organisme : faiblesse musculaire
Diagnostic
Le diagnostic est souvent réalisé après l'âge de 2 ou 3 ans, c’est-à-dire après l'apparition des premiers signes cliniques. On peut réaliser:
- une biopsie musculaire
- une prise de sang
- un électrocardiogramme
Clinique
Souvent il existe une histoire familiale de maladie récessive liée à l'X. La présence de fasciculations musculaires ou de trouble de la sensibilité exclut le diagnostic de myopathie.
Myopathie de Duchenne
- Début de la symptomatologie avant 5 ans
- Apparition de faiblesse musculaire symétrique touchant plus les muscles proximaux que distaux
- Hypertrophie apparente des mollets souvent présente en rapport avec une augmentation de la composante non musculaire des muscles
- Perte de la marche avant l'âge de 13 ans (Nécessite l'utilisation d'un fauteuil manuel ou électrique)
Myopathie de Becker
- Apparition de faiblesse musculaire symétrique touchant plus les muscles proximaux que distaux mais conservation de l'activité musculaire des muscles responsables de la flexion de la nuque
- Hypertrophie apparente des mollets souvent présente
- Parfois simple faiblesse du muscle quadriceps de la cuisse ou présence de crampe lors de l'activité musculaire
- Perte de la marche (si atteinte importante) pas avant 16 ans
Cardiomyopathie
- Apparition d'une cardiomyopathie entre 20 et 40 ans évoluant rapidement vers l'insuffisance cardiaque congestive
- Cette cardiomyopathie DMD dépendante n'a pas de caractéristique particulière
- Absence de signes cliniques évident de myopathie
Biologique
Le dosage de la créatine kinase sanguine ou C(P)K est constamment augmentée dans les myopathies en rapport avec une anomalie de la dystrophine. En fonction de la pathologie le taux peut varier :
- 100 % des personnes atteintes de myopathie de Duchenne ont, au minimum, un taux multiplié par 10 par rapport à la normale
- 100 % des personnes atteintes de myopathie de Becker ont, au minimum, un taux multiplié par 5 par rapport à la normale
- La plupart des malades de cardiomyopathie ont une augmentation des CK totales.
Électromyographie
L'électromyographie n'est pas utile pour le diagnostic. Elle permet de distinguer :
- les atteintes primitives musculaires
- les atteintes secondaires par lésion du nerf moteur.
Biopsie musculaire
La biopsie montre des lésions non spécifiques de la maladie. Elle n'est pas utile au diagnostic de la maladie de Becker, alors que la coloration à l'antidystrophine permet de montrer l'absence de la protéine dans un tissu sain pour la maladie de Duchenne.
Génétique
Il s'agit d'une mutation récessive sur le chromosome X, ce qui explique que la maladie touche principalement les garçons. Les femmes sont conductrices mais peuvent manifester aussi, dans de rares cas, la maladie. (voir schémas de Transmission récessive liée à l'X)
Évolution
Elle se fait vers une aggravation progressive : la quasi totalité des garçons atteints sont en fauteuil roulant à l'âge de 12 ans. L'espérance de vie, du fait de l'aggravation des troubles respiratoires, est en moyenne d'à peu près 25 ans en 2002[5]. Elle a doublé en 20 ans grâce à la prévention (prise en charge multidisciplinaire : orthopédique, respiratoire, nutritionnelle, cardiaque, etc[6].) et à l'information : elle est passée de 20 ans à peine à plus de 40 ans[7][réf. insuffisante] /
Diagnostic différentiel
Traitement
Voies de recherche
Des expériences sont en cours sur des souris. Les chercheurs espèrent qu'en introduisant le gène codant la dystrophine dans le corps d'un individu, cette protéine pourra être créée automatiquement par l'individu atteint. Cependant, la dystrophine ainsi synthétisée est susceptible de provoquer une réaction immunologique contre cette dernière[8], rendant ainsi le bénéfice beaucoup moins net.
Une autre voie prometteuse est la technique du saut d'èxon (partie d'ADN codante). Elle consiste à faire épisser (ou "sauter") l'exon muté en ajoutant dans la cellule des brins d'oligo-nucléotides anti-sens, qui vont masquer les sites d'épissage des exons entourant la partie muté. Le résultat est une dystrophine rétrécie de quelques acides aminés mais néanmoins fonctionnelle[9].
Mode transmission
- Transmission récessive liée au gêne DMD du chromosome X
Conseil génétique
Dépistage prénatal
Sources
- (fr) Orphanet
- (fr) La myopathie de Duchenne - AFM
- (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:310200 [1]
- (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:300377 [2]
- (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:302045 [3]
- (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:300376 [4]
- (en) GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 [5]
- (fr) Genetics: aspects théoriques et pratiques, Pr. D. Schorderet, IRO_EPFL, polycopié édition 07, p.2c-5
Notes et références
- Duchenne GB, De l’ataxie locomotrice progressive, Archives générales de médecine, Paris, 1858, 5 sér., 12: 641-652; 13: 36-62, 158-1881, 417-451
- Aartsma-Rus A, Van Deutekom JC, Fokkema IF, Van Ommen GJ, Den Dunnen JT, Entries in the Leiden Duchenne muscular dystrophy mutation database: an overview of mutation types and paradoxical cases that confirm the reading-frame rule, Muscle Nerve, 2006;34:135-144
- Aartsma-Rus A, Janson AA, Kaman WE, et als. Antisense-induced multiexon skipping for Duchenne muscular dystrophy makes more sense, Am J Hum Genet, 2004;74:83-92
- Moser H, Duchenne muscular dystrophy: pathogenetic aspects and genetic prevention, Hum Genet, 1984;66:17-40
- Eagle M, Baudouin SV, Chandler C et Als. Survival in Duchenne muscular dystrophy: improvements in life expectancy since 1967 and the impact of home nocturnal ventilation, Neuromuscul Disord, 2002;12:926-929
- http://www.afm-france.org/ewb_pages/f/fiche_maladie_Dystrophie_musculaire_de_Duchenne.php
- AFM, Bernard Barataud, Pierre Birambeau
- Mendell JR, Campbell K, Rodino-Klapac L et Als. Dystrophin immunity in Duchenne's muscular dystrophy, N Eng J Med, 2010;363:1429-1437
- van Deutekom JC, Janson AA, Ginjaar IB, et als. Local dystrophin restoration with antisense oligonucleotide PRO051, N Engl J Med 2007;357:2677-2686
Bibliographie
Histoire des myopathies, Editions Payot, Paris, 1998 de François Delaporte et Patrice Pinell
Catégories :- Maladie génétique
- Maladie neuro-musculaire héréditaire
- Myopathie
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