Cétogenèse

La cétogenèse, ou voie des corps cétoniques, est, après le cycle de Krebs, la voie secondaire de consommation de l'acétyl-coenzyme A. Cette voie est mise en place de manière importante en période de jeûne prolongé ou en cas de diabète, quand l'organisme ne peut puiser dans ses réserves de glucose pour produire l'ATP dont il a besoin. En effet dans ces conditions, le cycle de Krebs est ralenti car ses substrats (principalement l'oxaloacétate) sont utilisés par une autre voie : la gluconéogénèse. Ainsi l'acétyl-CoA issu de la β-oxydation des acides gras ne peut être transformé en citrate : il va alors rejoindre la voie de la cétogenèse en tant que substrat.

Le but de la cétogenèse est de transporter l'acétyl-coA du foie vers les muscles (sans passer par la glycolyse musculaire) par l'intermédiaire de corps cétoniques.

Les corps cétoniques produits par la cétogenèse sont au nombre de trois :

• acétoacétate
• β-hydroxybutyrate
• acétone

Les corps cétoniques sont produits par le foie, dans les mitochondries des hépatocytes, et utilisés principalement par les mitochondries des myocytes et des neurones. Le mécanisme est le suivant.

Etapes de la cétogenèse

1. Formation de l'acétoacétyl-CoA. La 'β-cétothiolase' catalyse la condensation de 2 acétyl-CoA pour former un acétoacétyl-CoA ainsi qu'un CoASH réduit. Par ailleurs, la β-cétothiolase est aussi impliquée dans la synthèse des hormones stéroïdiennes (cf. cholestérol).
2. Formation d'HMG à partir d'acétoacétyl-CoA. L'HMG-CoA synthase catalyse la condensation d'un troisième acétyl-CoA sur l'acétoacétyl-CoA pour former un β-hydroxyméthyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA). Il s'agit d'un carrefour entre la synthèse des hormones stéroïdiennes et celle des corps cétoniques.
3. Clivage de l'HMG en acétoacétate et acétyl-CoA. L'HMG-CoA lyase clive l'HMG-CoA en acétoacétate (premier corps cétonique) et en acétyl-CoA.

Devenirs de l'acétoacétate

L'acétoacétate peut :

• être réduit en β-hydroxybutyrate (deuxième corps cétonique) par la β-hydroxybutyrate déshydrogénase, dans le foie. Cette réduction est accompagnée de l'oxydation du co-enzyme réduit NADH,H⁺ en NAD⁺. La réaction est réversible et dépend du rapport NAD⁺/NADH,H⁺ dans la mitochondrie.
• être décarboxylé spontanément en acétone (troisième corps cétonique) par l'acétoacétate decarboxylase, dans le foie. Cette réaction est irréversible. L'acétone peut circuler dans le sang et être éliminé par les voies respiratoires. Une concentration trop forte en acétone dans le sang peut être dangereuse, et provoquer notamment des comas cétoniques.
• être véhiculé par la circulation sanguine jusqu'aux tissus musculaires (notamment du cœur), au cerveau et au cortex rénal, ou il va permettre la production de 2 molécules d'acétyl-CoA, selon la voie suivante :

1. Condensation d'un groupement CoA provenant du succinyl-CoA par la β-cétoacyltransférase (enzyme absente du foie) pour former un acétoacétyl-CoA et un succinate.
2. Clivage de l'acétoacétyl-CoA en présence de CoASH pour former deux acétyl-CoA.

Remarques :

• Le cœur et le cortex rénal utilisent préférentiellement les corps cétoniques comme sources d'acétyl-CoA.
• En cas de jeûne prolongé, jusqu'à 75 % de l'énergie utilisée par le cerveau peut provenir des corps cétoniques.

Résumé

• β-oxydation des acides gras : acides gras → acyl-CoA + acétyl CoA
• Cétogenèse (mitochondries des hépatocytes) : 2 acétyl-CoA → acétoacétylCoA → HMG-CoA → acétoacétate
• Devenirs de l'acétoacétate :
  • Mitochondries des hépatocytes : acétoacétate → β-hydroxybutyrate (perte d'un NADH,H⁺)
  • Mitochondries des hépatocytes puis sang : acétoacétate → acétone (perte d'un CO₂)
  • Mitochondries d'autres tissus (cerveau, muscles, rein) : acétoacétate → acétoacétyl-CoA → 2 acétyl-CoA

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