Chromosome Philadelphie

Leucémie myéloïde chronique

CIM-10 :

C92.1 (ICD-O 9863/3)

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une prolifération myéloïde monoclonale sans blocage de maturation prédominant sur la lignée granuleuse au niveau médullaire et splénique. Elle fait partie des 4 grands syndromes myéloprolifératifs :

• La Maladie de Vaquez
• La Leucémie myéloïde chronique
• La Thrombocytémie essentielle
• La Splénomégalie myéloïde ou myélofibrose primitive

Cette maladie touche surtout l'adulte entre 30 et 50 ans et est favorisée par l'exposition au benzène et aux rayons ionisants. C'est l'une des leucémies les plus rares avec par ordre de fréquence :

Leucémie lymphoïde chronique → leucémie aïgue → leucémie myéloïde chronique → leucémie à tricholeucocytes.

Sommaire 1 Physiopathologie 2 Symptômes cliniques 3 Examens de laboratoire 4 Évolution et pronostic 5 Diagnostics différentiels 6 Complications 7 Traitements

Physiopathologie

Symptômes cliniques

Le début est insidieux et certains cas sont découvert fortuitement lors d'un hémogramme de routine chez des sujets apparemment bien portants.

1) Symptômes généraux

L'état général est bien conservé au début. La fièvre est absente ou se réduit à des fébricules. Pourtant le patient éprouve de la fatigue, des sueurs, de l'inappétence, parfois de la dyspnée. Certains sujets peuvent au début être suspectés d'hyperthyroïdie : on trouve en effet un métabolisme de base accru, mais c'est par suite de la prolifération leucémique (hypermétabolisme de tous les états néoplasiques).

2) Symptômes en rapport avec l'anomalie sanguine

L'anémie et la tendance aux infections manquent généralement durant les premiers mois de l'évolution car les globules blancs sont fonctionnels. Un peu plus souvent on note une tendance aux hémorragies (hémorragies gingivales, épistaxis, purpura, hémorragies à l'occasion d'avulsions dentaires).

3) Symptômes en rapport avec le développement du tissu leucémique

a) La rate est grande : elle atteint parfois la fosse iliaque gauche. Elle est dure et indolore sauf s'il existe de la périsplénite. Dans ce cas on peut percevoir un frottement au palper ou à l'auscultation. La splénomégalie se manifeste souvent par une pesanteur à l'épigastre ou à l'hypochondre gauche, parfois par de vives douleurs en cas de périsplénite.

b) Les ganglions lymphatiques ne sont pas hypertrophiés dans la majorité des cas. Les formes avec adénopathies sont généralement considérées comme graves.

c) Le foie est souvent un peu augmenté de volume, du moins à la fin.

d) Les os peuvent être douloureux, spontanément ou à la pression.

Examens de laboratoire

• Hémogramme
  • Les globules blancs varient d'habitude entre 100 000 et 300 000 par mm³. Leur nombre peut toutefois être beaucoup plus élevé, et atteindre le million : c'est dans ces cas, où la sédimentation du sang en tube montre une épaisse couche crèmeuse leucocytaire entre le sédiment érythrocytaire et la couche de plasma, que la maladie mérite vraiment le nom de leucémie (="sang blanc") que lui a donné Virchow. Les formes sub- et aleucémiques de la myélose chronique sont rares. Du point de vue qualitatif, ces G.B. sont essentiellement représentés par des granulocytes mûrs, principalement des neutrophiles (50-70%). Les éosinophiles et les basophiles sont également très nombreux. Le reste de la population blanche du sang est représenté par les précurseurs immédiats des granulocytes : métamyélocytes, myélocytes et promyélocytes, surtout neutrophiles. Les myéloblastes sont peu nombreux (1-5%). Leur apparition en nombre signe le début de la transformation aiguë.
  • Globules rouges : l'anémie est nulle ou modérée, du moins au début. On peut trouver quelques érythroblastes. A la période terminale l'anémie devient grave.
  • Plaquettes : au début le nombre de plaquettes est fréquemment augmenté. La thrombopénie s'installe avec la transformation aiguë.

• Myélogramme
  • La moelle osseuse est très riche en cellules, elle montre une hyperplasie du tissu granulopoiétique.

• Autres examens : le taux d'acide urique du sang et l'excrétion urinaire d'acide urique sont généralement augmentés, en rapport avec l'hypermétabolisme des acides nucléiques du tissu en prolifération.

• cytogénétique et biologie moléculaire

• • caryotype
    • chromosome philadelphie t(9:22)
      • 95% des cas sont Ph+, seuls 5% sont Ph-

• • FISH
    • insertion d'Abl dans Bcr

• • RT-PCR

Évolution et pronostic

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est fatale mais à longue échéance. Elle se transforme inévitablement en leucémie aiguë et, à ce moment, échappe à toute thérapeutique.

Diagnostics différentiels

La LMC ne peut guère être confondue qu'avec les réactions leucémoïdes qui sont des états non-leucémiques dans lesquels le tableau hématologique et parfois le tableau clinique (anémie, grosse rate, hémorragies) présentent une certaine ressemblance avec les leucémies. Le diagnostic différentiel peut être éventuellement une thrombocytémie essentielle. Le caryotype permet de différentier totalement la pathologie.

Complications

• Vasculaires : Thromboses et Hémorragies

La thrombocytose et la thrombopénie qui accompagne tout syndrome myéloprolifératif peut être la cause de thromboses veineuses et d'hémorragies (penser à l'ulcère gastroduodénal). La thrombopathie qui peut être associée majore le risque hémorragique.

• Vasculaires : Leucostase

La leucostase due à l'hyperleucocytose peut provoquer une insuffisance respiratoire aïgue. Au fond d'œil, on peut également observer une rétinite leucémique.

• Métaboliques : Hyperuricémie

L'hyperuricémie, conséquence de l'hyperleucocytose, peut se manifester par des crises de goutte ou des coliques néphrétiques

• Hématologique : Splénomégalie

La slénomégalie peut se compliquer d'une hémodilution et d'un hypersplénisme s'accompagnant d'une thrombopénie et d'une anémie. Lorsqu'elle est majeure, il peut y avoir des infarctus spléniques voire un risque de rupture splénique.

• Hématologique : Insuffisance médullaire

La myélofibrose qui accompagne la maladie peut être la cause d'une insuffisance médullaire. On retrouve alors une pancytopénie (anémie, thrombopénie et neutropénie) se manifestant par une asthénie, des hémorragies et des infections à pyogènes. L'insuffisance médullaire peut également être due à un envahissement médullaire par des cellules immatures, les blastes, au cours de la phase accélérée ou aïgue de la maladie.

• Hématologique : Leucémie aiguë

La transformation en leucémie aiguë secondaire ou acutisation est constante lors de l'évolution non traitée. Dans 70% des cas, il s'agit d'une leucémie aïgue myéloïde, dans 20% d'une leucémie aïgue lymphoïde et dans 10% d'une leucémie aïgue indifférentiée. La transformation se manifeste par une altération de l'état général, l'apparition d'un syndrome tumoral, d'une insuffisance médullaire et par une augmentation des blastes sur l'hémogramme. De très mauvais pronostic, l'évolution de cette leucémie aïgue secondaire est habituellement fatale en moins de 6 mois. Les traitements actuels, greffe de moelle, interféron, glivec ont transformés le pronostic .

Traitements

À de très rares exceptions près, la leucémie myéloïde chronique reste incurable. La médiane de survie est à 5 ans et l'issue est constamment fatale par transformation en leucémie aiguë. Le traitement vise donc à retarder au maximum la transformation aïgue et à contrôler l'hyperleucocytose pour prévenir les complications. Ceci est le pronostic des médicaments classiques : Misulban et Hydréa . Une guérison est possible après allogreffe de moelle osseuse soit familiale ( fratrie ) soit donneur non familial pour les patients de moins de 50 ans. L'Interféron alpha obtient des rémissions beaucoup plus longues. Plusieurs révolutions médicamenteuses sont également en cours, avec l'apparition, depuis la fin des années 1990, sur le marché de nouveaux médicaments: ainsi le Glivec, le Sprycel, ou bien encore le Tasigna.En ce qui concerne le Glivec (Imatinib) il transforme radicalement le pronostic.Ce traitement récemment mis sur le marché permet en effet de cibler les cellules cancéreuses: l'anomalie chromosomique de la LMC provoque une translocation entre les chromosomes 9 et 22 (au niveau des genes bcr et abl) qui permet la formation d'une protéine qui possède une activité tyrosine kinase aberrante (exacerbée). Or, c'est cette activité qui "donne l'ordre" aux cellules de proliférer de façon anarchique et les empêche de subir l'apoptose (mort cellulaire programmée). Le glivec a une action inhibitrice de l'activité tyrosine kinase de bcr-abl car il va se fixer sur le site de liaison de l'adénosine triphosphate de la protéine, l'empêchant de fonctionner correctement et de donner ses ordres de prolifération cancéreuse. C'est donc un traitement ciblé a ce jour qui est maintenant utilisé en 1^re intention.

Le glivec est un médicament très cher (dans les 2500 euros la boîte de trente comprimés de Glivec 400), mais remboursé à 100 % par la Sécurité Sociale. De ce fait, beaucoup de malades des pays pauvres ne peuvent y avoir recours. Cette situation entraîne les protestations de nombreuses associations humanitaires.

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