Caspase

Les caspases (aspartic-acid-specific cystein proteases^[1]) sont un groupe de protéases à cystéine qui jouent un rôle essentiel dans les phénomènes d’apoptose, de nécrose et d’inflammation.

Leur rôle dans l’exécution d’un signal de mort a été mis en évidence lors de l’identification et du clonage du gène pro-apoptotique ced-3 de C. elegans dont le premier homologue mammifère ayant été identifié est le gène ICE (de l'anglais interleukin-1 beta converting enzyme).

L'intérêt que l'on porte aux caspases a considérablement augmenté depuis les années 1990 où elles sont devenues de potentielles cibles thérapeutiques en raison de leur rôle dans les processus apoptotiques qui peuvent être impliqués dans certaines pathologies telles que le cancer ou la maladie d’Alzheimer.

Caractéristiques

Les caspases sont des enzymes capables de cliver d'autres protéines, au niveau de sites consensus spécifiques. Elles possèdent toutes un site catalytique très conservé, composé d'un résidu cystéine inclus dans une séquence peptidique de type QACXG (ou le résidu X est R, Q ou G), leur conférant une spécificité de reconnaissance et de clivage au niveau de résidus aspartate en position P1.

Cascade d’activation des caspases

Si les caspases étaient actives de novo dans les cellules, elles entraineraient un phénomène apoptotique non régulé. Elles sont donc présentes dans le cytoplasme sous forme de proenzymes inactives appelées procaspases. Ces procaspases vont ensuite être clivées et associées en tétramères (deux domaines p10 et deux domaines p20). Les caspases activées vont pouvoir à leur tour activer d'autres procaspases et ainsi développer une activation en cascade.

Ces protéases possèdent une structure très conservée comprenant :

• un prodomaine N-terminal de taille variable
• un domaine qui deviendra après clivage la grande sous-unité, aussi appelée p20 (17-21 kDa)
• un domaine qui deviendra après clivage la petite sous-unité, aussi appelée p10 (10-14 kDa)

Le prodomaine des caspases initiatrices, plus long que celui des caspases effectrices, contient des domaines tels que le domaine CARD (de l’anglais caspase recruitment domains) dans le cas des caspases 2 et 9, ou le domaine DED (de l’anglais death effector domain) dans le cas des caspases 8 et 10. Ces domaines servent à leur activation et leur permettent, à leur tour, d’activer les caspases effectrices.

Il existe deux voies principales d’activation ; la voie extrinsèque via une déplétion hormonale ou en facteur de croissance et via des récepteurs de mort activés par des ligands tel que le TNF-α, Fas et la voie intrinsèque via p53 (stress génomique) et/ou la mitochondrie.

Les substrats des capsases sont essentiellement des protéines impliquées dans le maintien de l'intégrité cellulaire qu'elles vont cliver ainsi que des endonucléases qu'elles vont activer.

Les caspases entrainent un phénomène d'apoptose qui est irréversible malgré l'ajout en très grande quantité de facteurs de croissance.

Types de caspases

Quinze caspases ont été décrites à ce jour (en 2011).

Les caspases 1, 4 et 5 jouant un rôle dans l’activation des cytokines sont pro-inflammatoires. La caspase 1 est activée via une macroplateforme appelée l'inflammasome. La caspase 1 y est recrutée par son domaine CARD via la protéine ASC, également présente sur l'inflammasome. L'inflammasome est formé suite à la reconnaissance de divers signaux inflammatoires (LPS, cristaux d'acides uriques, composantes virales et bactériennes diverses) par des protéines de la familles NLPR. Suite à la formation du complexe, la caspase 1 sera recrutée et clivera divers substrats dont IL-1 béta, IL-18 et la caspase 7. Une forme de mort cellulaire appelée pyroptose est dépendante de ce processus et est observée sous certaines conditions suite à l'activation de caspase 1.

Parmi les caspases à activité pro-apoptotique, on distingue les caspases initiatrices (2, 8, 9, 10) à prodomaine long qui sont actives sous forme monomérique et les caspases effectrices (3, 6 et 7) à petit prodomaine qui s’assemblent en hétérodimère actif.

Les caspases initiatrices sont activées par des macroplateformes tout comme les caspases inflammatoires. La caspase 2 est activée par un complexe appelé le PIDDosome, la caspase 8 et 10 par un complexe appelé le DISC et la caspase 9 par l'Apoptosome. Le DISC est formé par la liaison de différents ligands (fas ligand, tnf-alpha, etc.) aux récepteurs de la mort. La liaison de ces ligands va permettre la trimérisation de ses récepteurs et le recrutement de caspase 8 ou 10. Le recrutement de ces caspases va permettre leur dimérisation et leur activation .

Notes et références

Voir aussi

• Apoptose
• Bcl-2

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