- Érythropoïétine
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Érythropoïétine 
Érythropoïétine Général No CAS (époétine α)
(époétine β)
(époétine γ)Code ATC XA01, XA02 DrugBank Propriétés chimiques Formule brute C809H1301N229O240S5 [Isomères] Masse molaire[1] 18 235,702 ± 0,881 g·mol-1
C 53,28 %, H 7,19 %, N 17,59 %, O 21,06 %, S 0,88 %,Propriétés physiques T° fusion 53 °C Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire. L'érythropoïétine (EPO) est une hormone de nature glycoprotéique (protéine portant un glucide). Cette hormone est un facteur de croissance des précurseurs des globules rouges dans la moelle osseuse. Elle entraîne ainsi une augmentation du nombre de globules rouges dans le sang. Il y a donc un risque d'hypertension artérielle et d'une augmentation de la viscosité sanguine (un plus grand travail du cœur est alors nécessaire).
De l'érythropoïétine synthétique est disponible en tant qu'agent thérapeutique coûteux obtenu par la technologie de l'ADN recombinant.
Sommaire
Historique
C'est en 1906[réf. nécessaire] que Carnot découvre que l'injection de sérum de lapins anémiques chez des lapins normaux augmentait de façon importante la production de globules rouges chez ces derniers. Le terme hémopoïétine est alors employé avant que celui d'érythropoïétine ne prévale. Sa synthèse rénale a été découverte en 1957. Le gène de la molécule a été identifié et cloné en 1985, permettant sa fabrication industrielle. Son utilisation médicale a été approuvée aux États-Unis en 1989.
Médecine
En médecine, elle est utilisée dans les cas suivants : insuffisance rénale chronique, maladies hématologiques, cancers, tumeurs solides, lymphomes malins ou myélome multiple, programmes de transfusion autologue, chirurgie orthopédique majeure programmée.
Production
L'érythropoïétine est sécrétée essentiellement par le cortex rénal (près de 90% de la production). On a pu démontrer que le foie (surtout celui du fœtus), le cerveau et l'utérus en produisaient également. La production d'érythropoïétine est stimulée par la baisse du dioxygène dans les artères rénales.
Action
La baisse de la pression partielle en oxygène (vie en altitude), la diminution du nombre d’érythrocytes (globules rouges) causée par une hémorragie ou par une destruction excessive, l’augmentation des besoins en oxygène des tissus entraînent une sécrétion accrue d’érythropoïétine. Au contraire, l’excès d’oxygène dans les tissus d’un organisme diminue sa sécrétion. Son action s’effectue sur les cellules érythroblastiques de la moelle osseuse (c’est-à-dire les cellules précurseurs des globules rouges) par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques.
L'érythropoïétine va stimuler la prolifération des cellules souches précurseurs des hématies (ou globules rouges), au niveau de la moëlle osseuse, augmentant ainsi la production de ces dernières en une à deux semaines.
À noter que son gène est exprimé dans d'autres organes que les lieux de synthèse de l'hormone. C'est le cas dans les cellules du système nerveux central où elle semble jouer un rôle protecteur.
Déficience en érythropoïétine
Comme les reins sont la source principale d’érythropoïétine, une insuffisance rénale chronique entraîne en général une déficience, et par conséquence une anémie hypoplasique. L'érythropoïétine synthétique était au départ conçue dans ce but.
EPO de synthèse
Il existe de nombreuses molécules d’EPO de synthèse, qui ne diffèrent que de peu : de la longueur des chaînes glycosylées ou/et de quelques acides aminés. Ce type de molécule est appelé RHuEPO en français comme en anglais, qui signifie Recombinant Human Erythropoïetin.
La technique de fabrication consiste en l'introduction du gène de l'EPO humaine dans une lignée cellulaire animale, qui produit ensuite la protéine, appelée dans ce cas epoetine, qui peut être isolée. Son principal inconvénient est la fréquence des injections nécessaires pour être efficace (plusieurs fois par semaine).
La NESP
La NESP (novel erythropoiesis stimulating protein) est considérée comme la RhuEPO la plus connue, et est connue aussi sous le nom de Darbepoetin alpha. Elle diffère de l'epoetine par la substitution de cinq acides aminés permettant l'assemblage de cinq chaînes glycosylées au lieu de trois.
- EPO naturel
- 3 chaînes glycosilées
- 165 acides aminés
- 30,4 kDa (kilo Dalton)
- 40% glycosilée
- 14 acides sialiques
- NESP
- 5 chaînes glycosilées
- 165 acides aminés mais 5 mutés
- 37,1 kDA
- 51% glycosilée
- 21 acides sialiques
Plus la molécule est glycosylée, moins il y a d’affinité entre l’EPO et l’EPOR (son récepteur). Donc le NESP a une vitesse de liaison avec l’EPOR inférieure à celle de l’EPO :
Nombre d'évènements d’association entre deux molécules par unité de temps :
k(on) = 5.0 x 10(8) M(-1)min(-1) pour le NESP
k(on) = 1.1 x 10(8) M(-1)min(-1) pour l’EPO
Avec kon = constante de taux d'association (M-1. min-1) Où min signifie minute et M=10^6
L’EPO est à peu près 5 fois plus rapide que le NESP pour s’associer avec l’epo-r. Comme l’EPO a une vitesse d’association plus rapide, il y a plus d’EPO internalisé par unité de temps, et donc le taux de dégradation de l’EPO par unité de temps est supérieure à celui du NESP. Sa demi-vie est inversement proportionnelle à la vitesse d’association, laquelle dépend des chaînes glycosylées et des acides sialiques.La demi-vie est proportionnelle au nombre d'acides sialiques et au pourcentage de glycosylation de la molécule.
La vitesse d’internalisation est le même pour les deux ligands. Le ligand après internalisation est re-sécrété intact à 60 % et est dégradé à 40% dans les deux cas.
En pratique, l'utilisation de la NESP ne nécessite qu'une injection hebdomadaire (voire moins) contre plusieurs pour l'epoetine.
Le CERA
Le CERA (Continuous erythropoietin receptor activator) est une molécule d'érythropoïétine à laquelle est insérée une longue chaîne protéique, doublant quasiment son poids. Sa demi-vie est très allongée, permettant une injection mensuelle. Il a été développé par le laboratoire pharmaceutique suisse La Roche originellement pour traiter les anémies (MIRCERA).
Le laboratoire de Chatenay-Malabry, membre de l'AMA a découvert l'utilisation de CERA par des cyclistes à huit reprises :
Emanuele Sella (Tour d'Italie 2008)- Riccardo Riccò (Tour de France 2008)
- Leonardo Piepoli (Tour de France 2008)
Bernhard Kohl (Tour de France 2008)- Davide Rebellin (Jeux olympiques de 2008)
Stefan Schumacher (Tour de France 2008 et Jeux olympiques de 2008)- Danilo Di Luca (Tour d'Italie 2009)
- Vania Rossi (Championnats d'Italie de cyclo-cross 2009)
Autres EPO de synthèse
Il existe de nombreux autres types en cours de développement.
Une classe particulière sont les peptides mimant l'érythropoïétine qui agissent sur le récepteur de l'érythropoïétine et dont la séquence d'acides aminées n'a rien à voir avec cette dernière. La première molécule de ce type, appelé hématide, est un oligopeptide modifié, produit par une bactérie. Son utilisation est en cours de test.
Érythropoïétine en tant qu'agent thérapeutique
Il est utilisé en cas d'anémie chronique due à une insuffisance de sécrétion d'érythropoïetine, essentiellement lors d'une insuffisance rénale chronique mais aussi dans d'autres cas (lors de certains cancers par exemple). Elle est utilisée lors de certaines chimiothérapies aplasiantes (c'est-à-dire, qui détruisent les cellules souches de la moëlle osseuse) car cette hormone a un effet protecteur vis-à-vis des cellules souches érythrocytaires.
De par son mécanisme d'action, il ne s'agit en aucun cas d'un traitement de l'anémie aiguë, qui elle requiert des transfusions sanguines.
L'administration d'érythropoïetine peut entraîner quelques effets indésirables : hypertension artérielle, formation de caillots (phlébite ou embolie pulmonaire[2])... Elle pourrait également influencer défavorablement l'évolution de certains cancers[3],[4].
Il a été noté quelques rares cas de résistance au produit dus à la production d'anticorps anti-érythropoëtine chez des patients traités au long cours[5]. La conséquence est grave puisqu'elle se traduit par une anémie réfractaire, le patient étant résistant à sa propre érythropoïetine, nécessitant alors des transfusions itératives. La prescription d'un peptide de synthèse (hématide) se fixant sur les récepteurs d'érythropoïetine pourrait être alors une solution[6].
En chirurgie
Son utilisation en cas d'anémie, facilite les soins périopératoires, notamment en orthopédie en cas de prothèse de hanche et de prothèse du genou, etc., pour laquelle la crainte de poussée hypertensive et de phlébite, sans se prononcer sur d'autres complications (poussée néoplasique), s'avère à l'usage sans doute excessive.
L'apport de l'EPO au moins dans ce contexte de la prothèse articulaire semble majeur avec au moins deux avantages : la vigueur globale des opérés et la diminution du risque septique lié à l'immunodépression post-tranfusionnelle homologue. Elle permet aussi un moindre recours a la transfusion sanguine dans un contexte de pénurie de dons du sang.
Usage détourné : Érythropoïétine en tant qu'agent dopant
L'érythropoïétine est connu pour être utilisé comme agent dopant par certains sportifs afin d'augmenter leur endurance et leurs performances (particulièrement les marathoniens et les cyclistes). L'amélioration de la vitesse des cyclistes utilisant de l'EPO est parfois évaluée à environ 10 %. Ce type de pratique dopante peut avoir des conséquences graves, parfois même mortelles. En effet, l’injection d’érythropoïétine synthétique augmente chez un individu la quantité de globules rouges et peut faire passer l'hématocrite de 45 % (chiffre normal) jusqu'à 65 % (chiffre beaucoup trop élevé) (voir l'article polyglobulie). Au cours d’un effort physique prolongé, le sportif imprudent qui a eu recours à un tel procédé voit son sang se transformer en une pâte visqueuse et épaisse (hyperviscosité sanguine), susceptible d’entraîner la formation de caillot et de thromboses. Dans ces conditions, les accidents vasculaires cérébraux ne sont pas rares, et une défaillance cardiaque peut même survenir. Il est également possible que son usage entraîne, plus largement, différents problèmes cardiaques -ce qui permettrait d'expliquer le nombre de plus en plus élevé de morts par arrêt cardiaque de sportif de haut niveau ces dernières années (notamment en football et en cyclisme).
Différentes générations d'EPO
La seconde génération, de type NESP, a été supplantée en 2008 par une EPO de troisième génération, le CERA (Continuous Erythropietin Receptor Activator), une EPO retard recombinante. Cette troisième génération qui a l'avantage d'être efficace sur une période de trois semaines au lieu d'une, est également détectable depuis 2008. Sa détection lors du Tour de France 2008 a permis de confondre les coureurs cyclistes Riccardo Riccò[7], Leonardo Piepoli[8] et Stefan Schumacher[9] ainsi que Bernhard Kohl[10] et Manuel Beltrán[11]. Rachid Ramzi[12] athlète de 1500m vainqueur des jeux olympiques de Pékin en 2008 sur cette même distance s'est fait enlever son titre suite à un contrôle positif à l'EPO cera.
Les deux tests aujourd'hui possibles
Le test urinaire
Cette technique[13] consiste à identifier l’EPO de synthèse, lequel est fabriqué dans des cultures de cellules ovaires du hamster chinois, et cet EPO se différencie dans de très petits détails de sa structure protidique. Ces différences sont mis en évidence grâce à un test IEF (=Isoélectrofocalisation) Le problème de ce test est qu’il est très coûteux, un test vaut au moins 150€, et il nécessite 3 jours de travaux pour une fiabilité maximale permettant de préciser le pourcentage d’epo de synthèse et le pourcentage d’epo naturelle. Mais ces tests ne peuvent être effectués à grand échelle.
L' époétine delta, la quatrième des époétines synthétiques, est produite par une lignée de cellules humaines.Le test sanguin
En 1997, l’Union cycliste internationale a introduit des contrôles sanguins[14] réguliers, beaucoup moins coûteux que les tests urinaires et appliqués à grande échelle : il est interdit aux coureurs cyclistes d'avoir un hématocrite supérieur à 50 %. Mais cette limite est contournée par les cyclistes, qui contrôlent leur hématocrite, par dosages précis ou par des injections diluant le sang.
De plus, les scientifiques ne peuvent prouver la prise d’EPO par un hématocrite supérieur à 50 %, car des hématocrites entre 40% et 54% peuvent se rencontrer chez des personnes non-traitées à l’EPO.
L'hématocrite est déterminé par cytométrie.
Voir aussi
Notes et références
- Masse molaire calculée d’après Atomic weights of the elements 2007 sur www.chem.qmul.ac.uk.
- Corwin HL, Gettinger A, Fabian TC et Als. Efficacy and safety of epoetin Alfa in critically ill patients, N Eng J Med, 2007;357:965-976
- DP Steensma, Erythropoiesis stimulating agents may not be safe in people with cancer, BMJ, 2007;334:648-649
- Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C, Recombinant human erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with cancer: a meta-analysis of randomised trials, Lancet, 2009;373:1532-1542
- Gershon SK, Luksenburg H, Coté TR, Braun MM, Pure red-cell aplasia and recombinant erythropoietin, N Engl J Med, 2002;346:1584-1585
- Macdougall IC, Rossert J, Casadevall N et Als. A Peptide-based erythropoietin-receptor agonist for pure red-cell aplasia, N Eng J Med, 2009;361:1848-1855
- Louis Chenaille, « CERA, la molécule qui se croyait invisible ». Consulté le 7 octobre 2008
- Tour - Piepoli deux fois positif sur lequipe.fr, 6 octobre 2008. Consulté le 6 octobre 2008
- Schumacher et Piepoli ont triché sur le Tour 2008. Consulté le 7 octobre 2008
- « Bernhard Kohl reconnaît s'être dopé », La Dernière Heure/Les Sports, 15 octobre 2008.
- « TDF - Beltran positif à l'EPO », L'Équipe, 11 juillet 2008
- http://www.20minutes.fr/article/364357/Sport-Rashid-Ramzi-rend-sa-medaille-olympique.php « Rashid Ramzi rend sa médaille olympique»], 20 minutes
- [PDF]Test urinaire
- [PDF]Test sanguin
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- EPO naturel
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