HER2

HER2 est une protéine. Le gène la codant est un proto-oncogène appelé HER2/neu. Ce gène a été identifié au niveau du chromosome 17q21. Le terme HER2/neu signifie Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (récepteur pour les facteurs de croissance épidermiques humains) et il est spécifié neu en raison de la conséquence qu’amène sa mutation. De plus, le gène HER2 est un homologue du gène NEU isolé à partir de cellules de neuroglioblastome induites chez le rat et de l’oncogène v-erb-B du virus de l’érythroblastose aviaire.

Famille et fonction de la protéine

Elle appartient à la famille HER, qui code quatre récepteurs transmembranaires appelés HER1, HER2, HER3 et HER4. Toutes ces protéines sont une sous-famille des récepteurs de facteurs de croissances épidermiques (ErbB), eux-mêmes impliqués dans les mécanismes de signalisation intracellulaire contrôlant la croissance, la survie, l’adhésion, la migration ainsi que la différenciation de la cellule. Le fait que cette protéine est l’élément déclencheur d’une cascade de réactions biologiques fait d’elle l’origine de la prolifération cellulaire. C’est grâce à sa similitude avec cette famille de récepteur (ErbB) que le gène HER2 fut découvert.

Description de la protéine

La protéine HER2 est une glycoprotéine membranaire constituée de 1255 acides aminés et pesant 185 kDa. Elle possède trois domaines: extracellulaire, transmembranaire et intracellulaire. Le domaine de liaison extracellulaire, présent à la surface des cellules cancéreuses mammaires, est un complexe de quatre sous-domaines dont deux sont riches en acide aminé cystéine. La protéine HER2 présente qu’un seul segment transmembranaire lipophile lui permettant de s'ancrer à la membrane des cellules. Enfin, elle possède un domaine intracellulaire démontrant le rôle de Récepteur Tyrosine Kinase. Chacun des récepteurs HER existe sous forme de monomère en équilibre avec des dimères tous deux stabilisés par un ligand. Même avec sa grande ressemblance avec les récepteur ErbB, encore aucun ligand ayant une grande affinité pour HER2 n’a été découvert. L’activité basale de la portion tyrosine kinase ne semble pas être atteinte par l’absence de ligand connu, probablement dû au fait qu’il est le partenaire de choix dans les hétérodimères. De plus, la protéine HER2 peut être transactivée par un ligand reconnu par l’autre sous-unité. Plusieurs expériences ont conclu que la dimérisation de ce récepteur est essentiel à son activation. Cette liaison entre les deux monomères entraîne une émission très forte de signaux dans la cellule.

Implication dans la pathogénécité

Des chercheurs ont pu remarquer dans certains cas de cancer du sein que le gène codant la protéine HER2 est amplifié chez 20 à 30% des patientes. Cette amplification de la transcription est due à certaines mutations. Une première mutation consiste en l’altération d’un acide aminé (valine remplacée par glutamine) dans la région transmembranaire du récepteur. Il est aussi possible d’observer dans les cas de mutations une délétion qui cause la perte du domaine extracellulaire d’interaction avec le ligand. Ces deux mutations ont toutes deux comme impact de causer une dimérisation même en absence de ligand et ainsi de provoquer une activation constitutive de l’activité kinasique de l’oncoprotéine résultante. Ces changements de propriétés aboutissent à une surexpression de l’ARN messager menant à une augmentation du nombre de récepteurs à la surface de la cellule. La surexpression de HER2 résultant de cette mutation s’accompagne alors d’une prolifération des cellules cancéreuses. On dit qu’une cellule normale produit environ 20 000 protéines HER2 tandis qu’une cellule cancéreuse pourra en produire jusqu’à 1,5 million. Ces tumeurs sont alors dites « HER2+ ». Au plan cellulaire, ce déréglement de HER2 induit une augmentation de la croissance cellulaire et du potentiel métastatique. Cet état de surexpression d’HER2 est de mauvais pronostic pour la patiente. Ces tumeurs grandissent plus rapidement, sont plus agressives et beaucoup moins sensibles à la chimiothérapie ou à l’hormonothérapie. Le cancer HER2+ tend à être plus agressif que tous les autres types de cancer du sein.

Méthodes de détermination du statut de HER-2

Depuis quelques années, il est possible de détecter l’état de surexpression ou d’amplification de HER-2 en laboratoire par plusieurs méthodes. L’immunohistochimie (IHC) consiste à colorer la protéine surexprimée à la surface des cellules afin d’étudier le niveau d’expression du récepteur HER2. Cette méthode conserve une information morphologique, toutefois elle est subjective et manque de standardisation. La seconde est une méthode d’hybridation in situ par fluorescence (FISH) qui détecte une amplification génétique. Cette méthode est plus reproductible que la dernière, en revanche elle présente une complexité technique et peu d’information morphologique. Il est aussi possible de doser la fraction extracellulaire contenue dans le sérum ou les tissus par méthode ELISA. La méthode Elisa, se pratiquant sur sérum, est donc peu invasive, facile à obtenir, permet des analyses longitudinales, est standardisée et reproductible. C’est avec l’utilisation d'anticorps monoclonaux reconnaissant des épitopes spécifiques de HER2/neu ECD (domaine extracellulaire) qu’on peut réaliser cette technique. La méthode Élisa est approuvée par la FDA Américaine pour les cancers du sein métastatiques. Enfin, la quantification par PCR de l’ADN ou des ARNm de HER2 pourrait devenir une méthode de substitution au FISH. Les techniques de PCR en temps réel permettent d’accéder à l’amplification du gène de façon automatisable, reproductible et rapide.

Traitements

Région fab de Trastuzumab

Herceptin est le nom commercial pour trastuzumab, un anticorps monoclonal murin humanisé de la classe des immunoglobuline G1 (IgG1). C'est un des premiers traitement par anticorps monoclonaux utilisé en routine en cancérologie. Ce traitement inhibe la croissance de tumeurs malignes en ralentissant la prolifération des cellules cancéreuses sur exprimant de la protéine HER2.

Le mécanisme d'action du trastuzumab est aujourd'hui mieux connu. L'anticorps trastuzumab se lie à la région extracellulaire de la protéine HER2, ancrée à la membrane. Cette liaison anticorps récepteurs  :

• entraine l'internalisation du récepteurs HER2, ce qui le rend inactif ;
• bloque leur dimérisation donc aucune activité kinase n’est possible ;
• stimule la formation de tétramère de protéine Her2, une conformation non propice à l’activité kinasique.

Chacun de ces trois mécanismes empêchent l'activation des récepteurs HER2 et donc la prolifération cellulaire.

Des essais thérapeutiques sont en cours pour l'utilisation du trastuzumab dans le cancer de la vessie et de l'ovaire. Toutefois, c'est dans le cancer du sein que le trastuzumab a aujourd'hui une application en clinique quotidienne. Ce traitement ne concerne qu’environ 25 à 30% des patientes atteintes de cancer du sein : celle qui présentent une mutation du gène Her2 responsable d'un surexpression du récepteur à la surface de la cellule cancéreuse. En situation métastatique l'ajout du trastuzumab avec un cytotoxique classique, en particulier le docétaxel (Taxotère) et la vinorelbine (Navelbine) augmente de façon conséquente l'efficacité du traitement sans effet secondaire notable. De plus, il est efficace chez les femmes ayant un cancer du sein en phase précoce afin de prévenir une récidive du cancer. Il est très important que ce traitement ne soit utilisé que chez les patientes « HER2+ » car chez les autres, l’anticorps est totalement inactif, voire toxique sur les cellules normales. Au début, les adriamycines, des anthracyclines, étaient utilisées en combinaison avec l’herceptine dans les traitements de chimiothérapies. Cependant, ce traitement été éliminé par des études démontrant les probabilités de causer des troubles cardiaques chez ces patientes.

Identité de la protéine sur plusieurs banques de données

Liens externes

• Famille de récepteur HER
• Cancer du sein,Herceptine
• Association Américaine de recherche sur le cancer
• Modélisation moléculaire

Références

BETTHUNE-VOLTERS A., « HER-2 sérique, cancer du sein et trastuzumab (Herceptine®) », Immuno-analyse et Biologie Spécialisée, Volume 19 Issue 5, October 2004, Pages 250-254

BLAIZEL O., Ferland A., Morin J., «À la recherche des patientes présentant un cancer HER2/neu positif : analyse rétrospective», Pharmactuel, Vol. 39 N° 5, 2006, Pages 252-260

MATHELIN C., Koehl C. and Rio M., «Marqueurs protéiques circulants et cancer du sein», Gynécologie Obstétrique et Fertilité, Vol.34 Issue 7-8, 2006, Pages 638-646

PICHON M.-F., « Rôle des marqueurs tumoraux dans le comportement biologique des tumeurs solides », Immuno-analyse et Biologie Spécialisée, Volume 19 Issue 5, October 2004, Pages 241-249

RAVANEL N., Brand F.X., Pasquier D., Mousseau M. and Gauchez A.S., «Cerb-B2 ou Her-2 : marqueur d'intérêt dans la prise en charge du cancer du sein ?» Immuno-analyse et Biologie Spécialisée, Volume 20 Issue 2, Avril 2005, Pages 92-95

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