- Gène et protéine CFTR
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Dans l'espèce humaine, le gène CFTR (pour Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) code une protéine CFTR membranaire responsable du flux d'ions chlorure. La protéine forme un canal perméable aux ions chlorure et thiocyanate[1], des cellules épithéliales. Le gène CFTR est localisé sur le locus 7q31.2, dans la région q31.2 du bras long du chromosome 7. Il est constitué d'environ 250 000 paires de bases et contient 27 exons[2],[3]. Des mutations de ce gène sont responsable de la mucoviscidose, la maladie génétique la plus fréquente en Europe, et de l'aplasie congénitale du canal déférent (CAVD).
Sommaire
Histoire
L'étude de la transmission de la mucoviscidose dans de grandes familles aboutit à la décourverte en 1985 de liaisons génétiques entre la maladie et deux marqueurs génétiques:
- le gène PON qui code une enzyme, la paraxonase plasmatique.
- le fragment RFLP appelé DOCRI 917
Le gène CFTR fut découvert en 1989 par une équipe canadienne.
La découverte de ce gène est un bon exemple de génétique inverse : on a d'abord localisé la région où se trouvait le gène, pour ensuite découvrir sa séquence, et ce n'est qu'ensuite qu'on a pu déterminer quel était le rôle de ce gène (en l'occurrence, un rôle dans l'échange d'ions Cl- entre cellule et environnement.)
La protéine CFTR
Implication transport thiocyanate
La protéine CFTR est impliquée dans le non transport des halogènes Chlore (Cl-), Iode (I-), Brome (Br-) et pseudohalogene Thiocyanate (SCN-) chez les personnes atteintes de mucoviscidose. De fait, les composés du système endogene de défense immunitaire[4] du poumon de type hypoiodite (OI-), hypochlorite (OCl-), hypothiocyanite (OSCN-) ne peuvent être produits et de fait, les mécanismes de défenses antimicrobiennes sont inhibées[5],[6].
Schema de défense immunitaire antimicrobienne du poumon, role du CFTR
Schéma de fonctionnementCible thérapeutique
L'ivacaflor permet d'augmenter la probabilité de l'ouverture d'un canal CFTR[7]. la molécule semble améliorer certains symptômes de la mucoviscidose par ce biais[8].
Notes et références
- Childers M, Eckel G, Himmel A, Caldwell J. A new model of cystic fibrosis pathology: lack of transport of glutathion and its thiocyanate conjugates. Med Hypotheses. 2007;68(1):101-12. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16934416
- (en) CFTR: The Gene Associated with Cystic Fibrosis sur http://www.ornl.gov, Genomics.energy.gov, 12 septembre 2003. Consulté le 6 juin 2008
- (en) CFTR sur http://ghr.nlm.nih.gov, Genetics Home Reference, 30 mai 2008. Consulté le 6 juin 2008
- Conner GE, Wijkstrom-Frei C, Randell SH, Fernandez VE, Salathe M. The lactoperoxidase system links anion transport to host defense in cystic fibrosis. FEBS Lett. 2007;581(2):271-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1851694/pdf/nihms16911.pdf
- Fischer H. Mechanism and function of DUOX in epithelia of the lung. Antioxid Redox Signal. 2009;11(10):1-13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19358684
- Xu Y, Szep S, Lu Z. The antioxidant role of thiocyanate in the pathogenesis of cystic fibrosis and other inflammation related diseases, PNAS. 2009; Early edition, November 16th http://www.pnas.org/content/106/48/20515.full.pdf+html
- Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD et al. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770, Proc Natl Acad Sci U S A, 2009;106:18825-18830
- Ramsey BW, Davies J, Elvaney G et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation, N Engl J Med, 2011;365:1663-1672
Voir aussi
Articles connexes
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