Facteur rhésus

Le nom du système de groupe sanguin rhésus vient du nom d'un petit singe macaque, le Macacus rhesus. Ce système est dû à la présence ou à la variabilité de deux protéines D et CE à la surface des érythrocytes.

Sommaire 1 Découverte 2 Nomenclature 3 Problème du Du (RH1 faible) et autres variants 4 Anticorps du système RH 5 Intérêt clinique 6 Distribution statistique 7 Liens externes 8 Note et références

Découverte

Le groupe Rhésus a été découvert par Karl Landsteiner et Alexander Wiener en 1940. Leur idée initiale était de mettre en évidence une communauté antigénique entre le singe et l'homme, par immunisation d'un animal afin d'obtenir un sérum test comme cela avait été fait antérieurement pour les antigènes M et N.

L'expérience a consisté à immuniser un lapin avec des érythrocytes de singe, et à tester le sérum de lapin ainsi obtenu vis-à-vis de globules rouges humains.

Ils ont alors constaté que les globules rouges humains s'agglutinent ou non en présence du sérum de ce lapin immunisé par des globules rouges de singe rhésus. Ce sérum contient des anticorps dit anti-rhésus. Ce même sérum donne une réaction d'agglutination avec les érythrocytes de 85% environ des sujets testés dans la population caucasoïde. On dit alors que le sang de ces sujets est Rhésus positif (Rh +), ou rhésus négatif (Rh -) dans le cas contraire.

Dans la réalité, on s'est rendu compte plus tard que ce sérum de lapin ne reconnaissait pas exactement le même épitope que l'anticorps rencontré chez les sujets rh négatif immunisés, et était en fait un anti LW (autre protéine avec Rh50, CD47, et GPB faisant partie du complexe Rh à la surface de l'érythrocyte) du nom des auteurs de cette expérience initiale, Landsteiner et Wiener. Cependant le nom d'origine, rhésus, qui avait déjà donné lieu à de nombreuses publications, a été conservé, et ne s'applique en fait plus à l'épitope initialement découvert, mais à l'épitope Rhésus D ou RH1 dans la nomenclature internationale.

Nomenclature

En ce qui concerne les nomenclatures RH, il en existe trois, dont deux historiques, mais toujours utilisées.

La première, nomenclature Wiener, avec Rh pour les Rhésus positif standard D, rh pour les rhésus négatifs. R et r représentant les gènes (écrits en italique ou soulignés), Rh et rh les phénotypes (antigènes en caractères simples). Wiener pensait que ce système ne comportait qu'un gène, à un seul locus, avec plusieurs allèles.

La seconde, nomenclature de Fisher et Race, lors de la découverte des autres antigènes du système C, c, E et e. D correspondant à l'antigène Rh. Fisher (statisticien) et Race (immuno-hématologiste) raisonnaient sur trois gènes, à trois locus étroitement liés, avec 2 allèles chacun (D/d, C/c, E/e)

Nous avions donc la correspondance suivante entre les haplotypes des deux nomenclatures, avec leur fréquence génique constatée en France :

Positif standard, s'écrivant avec un R majuscule chez Wiener, et comportant D chez Fisher Race

R0 = Dce - 0.029

R1 = DCe - 0.425

R2 = DcE - 0.131

Rz = DCE - 0.004

Négatif standard (respectivement r et d minuscules)

r = dce - 0.390

r' = dCe - 0.013

r" = dcE - 0.006

ry = dCE - rarissime

et la correspondance suivante des phénotypes : pour le génotype Wiener R1/r, le génotype Fisher Race DCe/dce et les phénotypes correspondant Rh1rh' = DCcee. Inversement on remarquera qu'à un phénotype peuvent correspondre plusieurs génotypes possibles. Ainsi un sujet DCcEe peut avoir pour génotypes : DCe/DcE = R1/R2, DCE/Dce = Rz/R0, DCe/dcE = R1/r", DcE/dCe = R2/r, DCE/dce = Rz/r, Dce/dCE = R0/ry, alors qu'un sujet ddCcee ne peut être que de génotype dCe/dce = r'/r.

Troisième nomenclature actuelle (de Rosenfield au départ), numérique :

D = RH1, C = RH2, E = RH3, c=RH4, e = RH5, ... C^w = RH8 ...jusqu'à plus de 50.

Cette nomenclature ne préjuge pas de la génétique sous-jacente. Et nous savons maintenant qu'il y a deux locus avec le gène D ou d (gène d en fait inexistant) au premier locus, et le gène CE synthétisant une protéine avec les deux épitopes (C-c, E-e) au second locus. Ces deux gènes sont situés sur le chromosome n°1, en 1p36.2-p34.

Ainsi, un sujet Rh1rh' (Wiener) sera DCCee (Fisher Race) et RH(1,2,-3,-4,5) maintenant.

Ces trois nomenclatures sont toujours utilisées dans le milieu transfusionnel, selon les endroits et les us et coutumes locales. Il est plus simple de demander un "R1 petit r" qu'un "Grand D, grand C, petit c, petit e, petit e" ou qu'un "RH 1, 2, moins 3, 4, 5" plus facile à traiter en informatique qu'à dire. Bref, on pense en Fisher Race, on parle en Wiener (génotype probable) ou en numérique abrégé, en n'indiquant que les antigènes absents ("R1 petit r" peut aussi se dire "moins 3"), et on écrit en numérique.

Problème du D^u (RH1 faible) et autres variants

• D^u

À l'origine, était considéré comme de phénotype D^u un groupe Rhésus donnant de faibles réactions avec les réactifs habituellement utilisés pour déterminer le groupe sanguin RH1, D. Cette recherche était faite par une technique à l'antiglobuline, voire par une technique de fixation-élution. Compte tenu de l'amélioration des réactifs (anticorps monoclonaux, réactifs qui ont l'avantage d'être très puissants, mais l'inconvénient de ne concerner qu'un seul épitope par clone) et des techniques (filtration sur gel) le nombre de D^u dépistés est maintenant très faible. En cas de réelle nécessité, la biologie moléculaire (B.M.) peut maintenant être utilisée, et montre très souvent qu'il s'agit en réalité d'un variant du gène RH1.

On a considéré très longtemps, avant la biologie moléculaire, qu'il s'agissait d'un antigène normal, mais en quantité moindre, donc à considérer comme positif. Mais, non mis en évidence par une technique simple de groupage, le D^u est souvent étiqueté comme négatif lors de la détermination du groupe rhésus de malades, ce qui n'a pas de conséquences graves, sauf à vider la chambre froide en unités de sang rh négatif en cas de transfusion, ou à faire une injection inutile d'immunoglobulines anti-D chez une accouchée, si elle est D^u avec un enfant Rh+.

Ne pas faire cette injection d'anti-D, serait plus grave si la mère est rh négatif et l'enfant D^u. Cette recherche du D^u sera donc faite à la naissance chez la mère et l'enfant, pour poser l'indication d'une prévention de la maladie hémolytique du nouveau-né par injection d'anti-D.

Par contre, en tant que donneur de sang, il est absolument impératif de dépister le D faible et de le considérer comme Positif, car l'antigène D^u est immunogène. Ceci explique le fait que certaines personnes peuvent être déterminées comme RH1 Positif (D) en tant que donneur de sang, et RH1 Négatif (dd) en tant que malade susceptible d'être transfusé.

• D partiel

Puis on s'est aperçu que certains sujets Rh positif, ou D^u, pouvaient faire un anticorps anti-D. On les considère alors comme des D partiels, que l'on doit transfuser en rh négatif.

Actuellement, selon les réactions que l'on observe au laboratoire, les anticorps utilisés et avec un peu d'expérience, le D^u sera considéré soit comme Rh Positif, soit suspecté d'être un variant et donc un possible D partiel, et sera contrôlé en biologie moléculaire.

Et en B.M., sera révélée la mutation concernée. Si une réponse anticorps a déjà été observée chez de tels sujets transfusés avec des sangs Rh +, ce sujet sera considéré, en tant que malade, comme un rhésus négatif. Un commentaire accompagnera le résultat, car cette personne peut très bien être retrouvée Rh Positif sans aucun problème dans un autre laboratoire, tout dépend de l'anticorps monoclonal employé, et de l'épitope reconnu.

Le D^u, ou du moins le phénotype considéré comme tel, est de plus en plus rare. En cas de discordance de résultats avec différents réactifs, nous suspectons plus souvent un variant ou un "D partiel" susceptible de produire une réponse anti-D, cas qui reste exceptionnel. Enfin les antigènes associés C ou E trouvés chez un RH D négatif nous mettent en éveil, compte tenu de leur fréquente association à l'antigène D.

• C^w

Antigène RH8 dans la nomenclature internationale. Il s'agit d'une particularité de la molécule RH CE. Cette particularité n'a aucune conséquence clinique, mais un anticorps anti-C^w naturel (c’est-à-dire apparaissant en dehors de toute immunisation par transfusion ou grossesse) et le plus souvent sans danger même en cas de transfusion, est souvent dépisté lors d'une recherche d'anticorps irréguliers (RAI).

• RH32

Antigène rencontré dans la population africaine. Les sujets RH32 homozygotes (de génotype R^N/R^N selon la nomenclature Wiener) peuvent présenter un anticorps immun (apparaissant après grossesse ou transfusion) et très dangereux contre l'épitope RH46 qu'ils ne possèdent pas. Or cet épitope RH46 existe sur toutes les protéines CE qui ne sont pas RH32. On dit des antigènes RH32 et RH46 (tout comme RH2 et RH4 ou RH3 et RH5) qu'ils sont antithétiques : si l'un est absent, l'autre est normalement présent. Lorsqu'ils possèdent cet anticorps anti-RH46, les sujets RH(32,-46) ne peuvent plus être transfusés, sauf par des sangs de même phénotype. Ces sujets ont donc une carte nationale de groupe rare, et leur sang est conservé congelé.

• RH en délétion

Certains haplotypes ne codent pas l'ensemble des antigènes attendus. L'antigène absent est remplacé par le signe - dans la nomenclature Fisher Race.

Les haplotypes RH en délétions pourraient faire croire à une exclusion de parenté, l'enfant ne possédant pas un haplotype attendu, ou paraissant posséder un haplotype non mis en évidence chez le parent lui ayant transmis l'un de ces haplotypes. De même, un parent RH_null de type régulateur peut transmettre un haplotype normal à son enfant, le problème génétique étant évident dans ce dernier cas.

• • Délétions partielles : Dc-, DC^w-, D--. Certains parmi les haplotypes D-- produisent un antigène Evans (RH37) de faible fréqunce. Cet haplotype est noté D.. et produit les antigènes D (RH1), G (RH12), Evans (RH37), Dav (RH47) et un "RH total" (RH29).

• • Délétion totale. Certains sujets, de groupe appelé RH_null, sont totalement dépourvus de substance RH. Cette particularité est due :
    • soit pour 20% des RH_null de type dit "amorphe", à un haplotype RH silencieux en double dose. Cet haplotype noté RH : - - -, ne produit rien. la raison n'en est pas évidente dans la mesure ou la séquence des transcrits RhCE, Rh50, et CD47 ne montre pas toujours d'anomalies.
    • soit, pour 80% des RH_null de type dit "régulateur", à un gène inhibiteur qui bloque l'expression des haplotypes RH normaux présents chez le sujet, haplotypes qui ne s'expriment pas mais qui seront transmis aux enfants. Ce gène inhibiteur code la protéine RHAG (pour RH-associated glycoprotein, anciennement RH50), et présente des mutations non sens qui bloquent la synthèse. Cette protéine RHAG semble en effet indispensable à l'assemblage ou au cheminement intracellulaire de la protéine RH.

Ces deux types de RH_null sont indiscernables sérologiquement. On ne retrouve sur aucun l'antigène RH29, que l'on retrouve sur toutes les hématies qui ne sont pas RH_null.

Ce phénotype entraîne le syndrome RH_null, caractérisé par une fragilité des hématies, marquée par une sphérocytose et une fragilité osmotique. D'où une anémie hémolytique chronique, souvent bien compensée (réticulocytose), mais dans certains cas pouvant nécessiter une splénectomie. Le tableau est en fait proche de la sphérocytose héréditaire, ou maladie de Minkowski-Chauffard. Mais la gravité de l'atteinte clinique, au sein d'une même famille, est très variable d'un sujet à l'autre.

Ces personnes posent un rarissime mais énorme problème transfusionnel. Elles peuvent être transfusées une fois, mais pas deux si elles produisent un anticorps. Hors leur famille, il sera très difficile de trouver un donneur compatible. Il est donc nécessaire, grâce à un protocole d'auto-transfusion, de conserver congelé le sang de ces personnes dans un centre national. Ou de faire appel aux autres centres nationaux de transfusion sanguine.

Anticorps du système RH

Il s'agit toujours d'anticorps irréguliers. C’est-à-dire que l'absence de l'antigène n'entraîne pas la présence de l'anticorps correspondant (contrairement au système ABO où l'absence de l'antigène A ou B sur le globule rouge doit entraîner systématiquement la présence de l'anticorps dans le plasma).

Il peut s'agir d'allo-anticorps, chez le sujet sain, ou d'auto-anticorps dans les maladies et anémies auto-immunes.

• Allo-anticorps

Ces anticorps peuvent être naturels, c'est le cas le plus fréquent pour les anti-E et anti-C^w. Les autres anticorps de système RH sont le plus souvent immuns, c’est-à-dire qu'ils résultent de transfusions ou de grossesses; Il s'agit essentiellement des anti-D, anti-c, les plus fréquents et entraînant les conséquences les plus graves. Mais tous les autres anticorps, moins fréquents, peuvent se voir. Nous rencontrons aussi dans le système RH des anticorps vis-à-vis d'antigènes composés, c’est-à-dire reconnaissant l'association de deux épitopes sur la même protéine : anti-Ce, anti-cE, anti-ce, mais ne reconnaissant pas chacun de ces épitopes isolés. Ainsi, chez un sujet DCCee transfusé, nous pouvons avoir l'association de trois anticorps : anti-c + anti-E + anti-cE.

• auto-anticorps

Les auto-anticorps chauds (en règle actifs à 37 °C, de type IgG) rencontrés dans les maladies auto-immunes, ont souvent une spécificité RH.

La spécificité en est suspectée par les différences de sensibilité d'hématies normales. Les hématies de phénotype RH : EE, dépourvue de l'antigène e, réagissant moins que les autres, ou ne réagissant pas dans certaines techniques, par exemple, nous pouvons alors en conclure qu'il s'agit, dans ce cas, d'un auto-anticorps à spécificité préférentielle anti-e.

La preuve définitive pourrait en être apportée par le fait que certaines hématies RH en délétion, de phénotype DC-, D--, ou --- (RH_null) ne réagissent pas du tout, et qu'elles ne possèdent donc pas l'épitope RH reconnu par ces auto-anticorps. Mais ces hématies rarissimes ne sont utilisées que pour l'identification d'alloanticorps susceptibles d'entraîner des accidents transfusionnels.

Intérêt clinique

Cette découverte du système Rhésus a permis de rendre plus sûre la transfusion sanguine, de comprendre et de prévenir les incompatibilités fœto-maternelles de groupe sanguin au cours de la grossesse.

La règle est qu'on peut transfuser des produits sanguins rh - (qui ne contiennent pas l'antigène D ou RH1) à un individu Rh +, mais pas le contraire. L'individu rh- fabriquerait des anticorps anti-RH1 (D) destructeurs des globules rouges Rh+, ce qui provoquerait un accident transfusionnel lors d'une nouvelle transfusion incompatible.

Il existe un risque d'immunisation au cours de la grossesse d'une femme rh- par un fœtus Rh+ dans certaines circonstances:

• au cours de l'accouchement,
• au cours d'une interruption volontaire de grossesse, ou d'une fausse couche spontanée
• lors d'une manœuvre pouvant faire recevoir à la mère du sang du fœtus (traumatismes, accident de la circulation...).
• en cas d'une amniocentèse ou d'une biopsie de trophoblaste.
• lors d'une version par manœuvre externe.
• lors d'une hémorragie au cours de la grossesse.

Dans ces cas, la mère doit recevoir rapidement, dans les 48 heures (ou 72 heures au plus tard, l’efficacité diminuant rapidement au-delà) des immunoglobulines anti D (RH1) qui préviennent sa possible immunisation afin de pouvoir mener sans encombre une grossesse ultérieure. D’où le nom de prévention -de la maladie hémolytique du nouveau-né- donné à cette méthode. Les immunoglobulines anti-D entraînent d’une part la disparition rapide des globules rouges fœtaux de la circulation maternelle, par hémolyse intra ou extra-vasculaire, disparition qui peut être mise en évidence par le test de Kleihauer, et bloquent d’autre part la réponse immunitaire primaire. Ainsi, l'organisme de la mère ne garde pas la mémoire immunologique de son contact avec l’antigène RH1, D.

Maintenant que cette prévention est faite systématiquement à la naissance, et est même recommandée à la 28ème semaine de grossesse, nous observons beaucoup moins d'incompatibilités par anti-D. Mais nous observons toujours des incompatibilités par anti-c (donc chez des femmes Rhésus positif DCCee, accouchant d'un enfant hétérozygote DCcee) et anti Kell. D'où la règle transfusionnelle de respecter la totalité des phénotypes Rhésus et Kell pour la transfusion chez une fille ou une jeune femme.

Distribution statistique

En France, leur répartition est la suivante^[1], par groupe sanguin :

Groupe sanguin	O	A	B	AB
Rhésus +	36 %	37 %	9 %	3 %
Rhésus -	6 %	7 %	1 %	1 %

Liens externes

• 111680 (en) (Rh/D)
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=111700 (RH/CE)
• distribution raciale et ethnique du système Rh
• groupes sanguins rares

• Portail de la médecine

Note et références