Essai clinique

Pour les articles homonymes, voir essai (homonymie).

Un essai clinique est une étude scientifique réalisée en thérapeutique médicale humaine pour évaluer l'innocuité et l'efficacité d'une méthode diagnostique ou d'un traitement. L'objectif d'un essai n'est pas d'apporter un bénéfice thérapeutique au volontaire^[1]. Le Comité international des rédacteurs de revue médicales^[2] en donne la définition suivante : « Tout projet de recherche qui affecte de façon prospective des sujets humains à des groupes d'intervention et de comparaison afin d'étudier la relation de cause à effet entre un acte médical et l'évolution d'un état de santé ».

La fiabilité de ces études repose sur une méthode scientifique rigoureuse et éprouvée afin d'éviter tous biais et les erreurs de collecte ou d'interprétation des résultats.

Les résultats sont publiés dans des revues médicales et présentés lors de congrès. Dans le cas des médicaments, ils servent à établir le dossier permettant d'en valider l'utilisation auprès d'instances nationales ou internationales.

Exemples de modèles d'études

• Voir si un certain médicament est utile pour traiter une maladie donnée.
• Voir si la maladie ou le traitement s'améliore avec une dose de médicament.
• Voir si un médicament qui est déjà sur le marché peut également aider à traiter une autre maladie (pour lequel il n'avait pas été conçu, au début de son développement).
• Voir si un médicament ou un traitement est mieux à même de traiter l'état du patient que le "standard" du traitement déjà utilisé.
• Comparer deux médicaments ou des traitements pour voir lequel est le mieux à même de traiter une maladie donnée.
• Evaluer un nouveau test de diagnostic par comparaison avec une méthode de référence.

Histoire des essais cliniques

Le concept des essais cliniques est assez ancien, il a été introduit et formalisé ^[3]. par le philosophe et médecin Perse ( ابن سينا ) Avicenne en 1025 apr. J-C dans son ouvrage encyclopédique de médecine médiévale «  كتب القا نون في الطب - Kitab Al Qanûn fi Al-Tibb - (livre des lois médicales) ». Il est le père de la médecine moderne et de la pharmacologie. Dans cet ouvrage Avicenne établit les règles de l’expérimentation des médicaments, incluant un guide précis pour la pratique expérimentale ^[4],[5]., dans le but de découvrir et de prouver l’efficacité des médicaments et des substances ^[6],[7]: Nous pouvons résumer ainsi les 7 lois sur le médicament énoncées par Avicenne dans le deuxième volume du Kitab Al Qanûn fi Al-Tibb:

1. Le médicament doit être pur et libre de tout caractère externe accidentel.
2. Il doit être utilisé sur une maladie simple et non pas sur une maladie complexe.
3. Le médicament doit être testé avec deux types de maladies contraires, parce que parfois un médicament guérit une maladie par ses qualités essentielles et une autre de façon accidentelle.
4. La qualité du médicament doit correspondre à la force de la maladie. Par exemple, il y a certains médicaments dont la chaleur est inférieure à la froideur de certaines maladies, de sorte qu'ils n'ont aucun effet sur eux.
5. Le temps d'action doit être respecté, de sorte que l'essence et l'accident ne soit pas confondus.
6. L'effet du médicament doit être permanent ou dans de nombreux cas, sinon ce peut être un effet accidentel.(du hasard)
7. L'expérimentation doit être faite sur le corps humain, tester un médicament sur un lion ou un cheval ne pourrait pas prouver quoi que ce soit quant à son effet sur l'homme.
   

Un des plus célèbres essais cliniques fut celui de James Lind qui démontra en 1747 que les agrumes peuvent soigner du scorbut^[8]. Il compare les effets de différentes substances allant du vinaigre au cidre, sur des groupes de marins atteints de scorbut. Il découvre que le groupe qui a reçu des oranges et des citrons s’est rétabli du scorbut en 6 jours.
Frederick Akbar Mahomed (1849-1884) qui travailla pour le Guy's Hospital de Londres^[9], a réussi grâce à ses essais cliniques à séparer les patients souffrant de néphrites chroniques (avec une hypertension secondaire), des patients qui ont ce qu’on nomme actuellement une hypertension artérielle Il a aussi fondé le registre collectif des investigateurs du British Medical Association, qui collecte les données des médecins pratiquant à l’extérieur des hôpitaux. C’est le précurseur des essais cliniques faits en collaboration^[10].

Critères de qualité

Éthique

Des critères d'éthique sont indispensables dans tout essai clinique^[11]. Les volontaires participants aux études cliniques doivent être informés et donner leur consentement éclairé à l'inclusion dans l'essai. Ils doivent être avertis des risques éventuels de façon exhaustive^[12].

En France, l'avis d'un CPP est obligatoire. Ce comité rendra son avis en vérifiant l'intérêt scientifique et médical de l'étude, son rapport risque éventuel/ bénéfice attendu, la conformité aux bonnes pratiques de la méthode, notamment en ce qui concerne le promoteur et l'investigateur principal de l'étude et la présence d'une assurance permettant d'indemniser les participants à l'étude en cas de dommages.

Les liens financiers entre les investigateurs et les promoteurs de l'étude, quand ils existent doivent être annoncés. Les conflits d'intérêt doivent être évités^[13].

Étude prospective

Un élément de qualité d'un essai clinique est d'être prospectif. Il s'agit de définir avant le début de cet essai :

• la population qui sera étudiée avec les critères d'inclusion et d'exclusion ;
• les différents paramètres qui seront étudiés ;
• les critères de sortie d'essai.

À l'inverse, une étude dite rétrospective s'intéressera à la recherche de liens entre un état de santé présent et un événement antérieur. Elle repose sur l'exploitation de documents dont la fiabilité ne peut être garantie et expose à des biais de sélection.

Étude contrôlée

Un groupe contrôle est indispensable pour valider l'efficacité d'une procédure. En effet si une étude sur un médicament montre 90% de guérison , une approche hâtive pourrait conclure à une efficacité spectaculaire. Si, par contre, dans le groupe témoin non traité, le taux de guérison est de 100%, la conclusion sera inverse.

Le groupe contrôle peut être composé soit de sujets ne recevant qu'un traitement inactif, soit de sujets recevant un traitement de référence.

Dans tous les cas, les compositions des différents groupes doivent être similaires sur des critères de base (âge, sexe, taille, poids etc.) mais également sur la sévérité de l'affection, le stade de leur maladie afin qu'à la fin de l'étude les différences éventuelles ne puissent être attribuées qu'au traitement.

Étude randomisée^[14]

La répartition entre les deux groupes ne peut être effectuée que par tirage au sort. On parle alors d'étude randomisée. Toute autre méthode induisant des biais de sélection.

En aveugle ou en insu

Il est préférable, lorsque cela est possible, que le sujet ignore à quel groupe il est assigné et s'il reçoit, par exemple une molécule active ou un placebo. On parle alors d'un simple aveugle. Lorsque l'expérimentateur ignore également à quel groupe est assigné le sujet, on parle d'étude en double aveugle. Le respect de ces critères permet d'éviter des biais d'interprétation en fonction de « l'intime conviction » des protagonistes. Ce n'est qu'à la fin de l'étude, lorsque l'ensemble des observations est complété, que les compositions des groupes sont révélées afin d'effectuer le traitement statistique.

Lorsque le patient et l'expérimentateur connaissent tous deux l'appartenance au groupe, on parle d'étude ouverte.

Étude multicentrique

Le caractère multicentrique, c'est-à-dire le fait que l'étude se déroule simultanément dans plusieurs lieux différents, est également un caractère de qualité, permettant l'étude d'un plus grand échantillon et limitant des biais de sélection géographiques, climatiques ou ethniques.

Étude en intention de traiter

Tous les participants à l'étude restent étudiés dans le groupe auquel ils ont été assignés, même s'ils n'ont pas entièrement achevé le protocole, afin d'éviter un biais d'attrition, c’est-à-dire une « disparition » de l'étude de sujets ayant arrêté le protocole pour des raisons, notamment de tolérance. Dans le cas inverse où les patients sont exclus de l'analyse lorsque le protocole initial n'est pas totalement respecté, on parle d'analyse per protocole.

Les résultats d'une étude peuvent être donnés à la fois en intention de traiter et per protocole, la première analyse s'approchant le plus de la réalité, la seconde d'une étude dans des conditions idéales.

Comité de Surveillance et de Suivi

Un Comité de Surveillance et de Suivi (en anglais Data Monitoring Committee DMC ou Data Safety and Montoring Board DSMB), groupe d'experts indépendants du promoteur, peut être institué pour évaluer les données du point de vue de la sécurité des patients et de l'efficacité du traitement lors d'analyses intermédiaires. Il peut être amené à recommander l'arrêt de l'essai. Il est prévu en particulier pour des études internationales multicentriques pour lesquelles la surveillance peut s'avérer complexe.

Biais

Un biais est une cause d'erreur d'une analyse statistique liée à la méthode de l'expérimentation.

Biais d'attrition

Ils sont dus à des différences entre les groupes initiaux et les groupes finaux, liés à des sorties d'essai ou des interruptions de traitement.

Par exemple, soient 2 groupes égaux de 100 participants initialement, le groupe A traité, le groupe B recevant un placebo. Dans le groupe A on compte 50 sorties d'essai pour intolérance, 25 améliorations, 25 stagnations, dans le groupe B, 0 sorties, 25 améliorations, 75 stagnations. Si on n'analyse pas les patients sortis d'essai, on a 50% d'amélioration dans le groupe A contre 25% dans le groupe B. En revanche si on analyse en intention de traiter, on n'observe plus de différence.

Biais de confusion

Le biais de confusion est lié à une erreur d'appréciation entre les effets de la thérapeutique étudiée et les conséquences de la maladie traitée. Le risque de biais de confusion est supprimé par l’utilisation d’un groupe contrôle.

Biais de sélection

Il est lié à une différence de composition entre le groupe traité et le groupe témoin. Si le groupe témoin est, par exemple constitué de patients de l'année précédente, il y a toutes les chances que la prise en charge médicale ait évolué entre les deux groupes. D'autre part, si la sélection se fait sur des critères objectifs (date de naissance, jour de consultation etc.), l'expérimentateur pourra deviner à quel groupe appartient le patient et le double aveugle n'est plus possible. L'hasardisation, ou tirage au sort est le seul moyen pour éviter un biais de sélection.

Biais de suivi

Il est lié à des différences de prise en charge au niveau du groupe traité et du groupe témoin. Par exemple, si le double aveugle n'est pas respecté, il est probable que l'expérimentateur ne suivra pas de la même façon les effets secondaires manifestés par le patient recevant le placebo.

Biais d'évaluation

Le biais d'évaluation survient lorsque le critère de jugement n'est pas recherché de la même manière dans les deux groupes. Le risque de biais d'évaluation est supprimé si l'essai est en double insu.

Même si on ne peut parler en toute rigueur de biais, les études cliniques ont d'autres limitations :

• Elles sont très souvent financées par l'industrie pharmaceutique qui est par conséquent juge et partie.
• Les résultats de plus de la moitié des études ne seraient pas publiées^[15]. Ce sont essentiellement les résultats négatifs (qui n'arrivent pas à prouver une supériorité du médicament testé, par exemple) qui sont dans ce cas, ce qui peut parfois fausser la perception qu'on peut avoir de la réelle efficacité du-dit médicament^[16].

Phases

Un essai clinique se déroule le plus souvent en quatre phases précédées d'une phase dite pré-clinique.

La phase Pré-clinique

Elle consiste en l'étude de la molécule, sa structure, son effet sur les cellules, son effet sur l'animal au niveau comportemental et biologique, l'étude des organes cibles. À partir de ces études on détermine la MTD (Maximal Tolorated Dose) qui représente la dose maximale que l'animal de laboratoire peut tolérer, la NOEL(No Effect Level) ou Dose sans aucun effet pharmacologique et toxicologique et la NOAEL(No Observable Adverse Effect Level) ou Dose sans effets secondaires. Pour calculer la première dose maximale sécuritaire à utiliser chez l'humain, la NOAEL est convertie en HED (Human Equivalent Dose) ou dose équivalente chez l'humain. Pour obtenir la HED, la NOAEL obtenue à partir du rat est multipliée par 0,16 alors que la NOAEL provenant du chien est multipliée par 0,54. La première dose maximale recommandée ou Maximum Recommended Starting Dose (MRSD) chez l'humain est calculée à partir de la plus petite HED obtenue. La plus petite HED est alors divisée par 10 pour donner la MRSD.

Étude de phase I

Une étude de phase I est le préliminaire à l'étude d'efficacité d'un médicament. Elle a lieu après la phase pré-clinique. Il s'agit d'évaluer la tolérance et l'absence d'effets secondaires chez des sujets le plus souvent volontaires sains, rémunérés pour cela. Parfois ces essais peuvent être proposés à des patients en impasse thérapeutique, pour lequel le traitement étudié représente la seule chance de survie.

Cette phase permet également d'étudier la cinétique et le métabolisme chez l'homme de la substance étudiée.

Les groupes étudiés sont le plus souvent de petite taille (20 à 80 participants).

Certains médicaments dont on sait par nature qu'ils sont toxiques (par exemple les anticancéreux) ne font pas l'objet d'une phase I et entrent directement en phase II.

Étude de phase II

La phase II consiste à déterminer la dose optimale du médicament et ses éventuels effets secondaires. Elle est subdivisée en deux phases : les phases IIa et IIb.

La phase IIa estime l’efficacité de la molécule sur un nombre limité (de 100 à 200) de malades, alors que la phase IIb détermine la dose thérapeutique de la molécule sur une plus grande échelle (de 100 à plus de 300 malades).

Étude de phase III

Est l'étude comparative d'efficacité proprement dite. Elle compare le traitement soit à un placebo, soit à un traitement de référence. Les groupes sont de taille importante, souvent plusieurs milliers de participants. Il s'agit de programmes extrêmement onéreux, payés par les compagnies pharmaceutiques. Compte tenu des enjeux financiers, certaines dérives éthiques ont été dénoncées^[17].

Étude de phase IV ou post-marketing

Il s'agit du suivi à long terme d'un traitement alors que le traitement est autorisé sur le marché. Elle doit permettre de dépister des effets secondaires rares ou des complications tardives. Cette phase est à la charge des laboratoires.

Traitement statistique

Différents tests statistiques sont utilisés afin d'exploiter les résultats bruts des essais, en fonction de la nature des paramètres étudiés (variables discrètes ou continues), de la taille des échantillons et de l'objet des études. L'emploi de tests adaptés est fondamental, un test inadapté pouvant fournir des conclusions complètement erronées.

Le résultat est en général une comparaison entre les groupes avec un p (lire « petit p ») permettant d'évaluer le caractère plus ou moins significatif de la différence observée. Par exemple si l'on dit que « Dans le groupe traité la survie est significativement supérieure (p < 0,01) », cela signifie que le hasard seul aurait eu moins d'une chance sur cent de produire une telle différence entre les deux groupes. Un p supérieur à 0,05 doit faire rejeter le caractère significatif de la différence, mais ne permet pas non plus de conclure à l'absence de différence. On parle alors de différence non significative.

Voir aussi Étude randomisée en double aveugle > Traitement statistique.

Niveaux de preuve

La pertinence d'une étude clinique va, en croissant :

• présentation de cas : un cas isolé intéressant par sa rareté ou par une réaction particulière.
• séries de cas : étude en général rétrospective, basée sur l'analyse de cas cliniques, sans comparaison avec des témoins.
• étude cas-témoins : étude rétrospective entre deux groupes, l'un présentant une maladie (cas) et l'autre, indemne (témoins).
• étude de cohortes : comparaison entre un groupe de sujets non malades mais exposés à un risque à un groupe non exposé
• essai contrôlé randomisée en double aveugle : comparaison prospective entre deux groupes répartis au hasard, l'un recevant le traitement à étudier, l'autre un placebo ou un traitement de référence.
• méta-analyse : reprise d'un ensemble d'études comparables et analyse globale au moyen d'outils statistiques adaptés

Glossaire

• Centre investigateur : lieu de l'étude. Il peut s'agir d'un établissement hospitalier public ou privé, d'un cabinet médical, etc.
• Coordinateur : investigateur désigné par le promoteur qui coordonne la réalisation de l'essai lorsqu'il existe plusieurs centres investigateurs.
• Échantillon : nombre de participants à une étude.
• Essai non interventionnel : essai dans lequel un médicament est utilisé strictement dans le cadre pour lequel il possède une autorisation de mise sur le marché. Aucune procédure supplémentaire n'est appliquée.
• Expérimentateur ou investigateur : médecin surveillant la réalisation de l'étude.
• Participant : personne participant à l'essai qu'il reçoive ou non un traitement.
• Promoteur : personne physique ou morale prenant l'initiative de la réalisation d'une étude.
• Protocole : document rédigé avant le début de l'essai comportant un exposé des objectifs, de la méthode, du plan d'expérience, du traitement statistique et des étapes de l'essai.

Essais cliniques médiatiques

• Une étude sur le bénéfice de la prise d'aspirine en prévention des accidents cardiaques a été arrêtée avant son terme, les résultats intermédiaires montrant une telle amélioration dans le groupe traité que la poursuite de l'étude aurait privé d'une chance sérieuse de survie les patients recevant le placebo^[18].
• Une étude clinique en mars 2006 sur le TGN1412 en phase I, censé guérir "la leucémie, la polyarthrite rhumatoïde ou la sclérose en plaques", a engendré un accident en provoquant un syndrome de défaillance multiviscérale chez six volontaires^[19]. Le médicament avait été testé sans problème sur des macaques, mais le rapport d'enquête a établi que si des tests in vitro avaient été pratiqués auparavant, on aurait pu observer que l'humain ne réagit pas comme les singes^[20]. La société TeGenero qui avait élaboré le médicament a déposé son bilan.

Enregistrement et diffusion

La science médicale évolue grâce aux essais cliniques de médicaments, aux tests d’appareils nouveaux et aux études sur les interventions novatrices. Mais connaît-on tous les résultats? En effet, 1/3 des essais ne sont jamais rapportés dans un article scientifique, et ceux qui le sont ne sont pas toujours de manière complètes^[16]. Cela constitue typiquement un biais.

C’est pourquoi, depuis quelques années, l’enregistrement des essais dès l'établissement de leur protocole tend à devenir obligatoire pour certaines études de grande envergure.

L’International Committee of Medical Journal Editors^[21] , où siègent les revues médicales majeures, accepte de publier les résultats d’une étude seulement si elle a été enregistrée au départ. Cette politique a été mise à jour, en particulier pour préciser que rendre public un résumé de moins de 500 mots ou un tableau de résultats ne contrevient pas à la règle de non-publication antérieure.

Le gouvernement des États-Unis exige que soient diffusés tous les essais sur des médicaments, des produits biologiques et des appareils qui auront besoin d’être approuvés par la Food and Drug Administration. Cela doit se faire dans une base de données accessible sur internet^[22]. À partir de septembre 2008, le dossier des études devra être enrichi des résultats obtenus, dans un délai d’un an après l’intervention auprès du dernier « sujet ». Cette base contient plus de 52 000 études faites dans plus de 150 pays (30% proviennent d’en dehors des États-Unis).

En parallèle, l’industrie pharmaceutique américaine alimente une autre base de donnée, également accessible par internet^[23], contenant le résultat des études cliniques réalisées pour les médicaments sur le marché.

Les Instituts de recherche en santé du Canada^[24] demandent pour leur part l’enregistrement auprès de « Current Controlled Trials »^[25], qui attribue un International Standard Randomised Controlled Trial Number (ISRCTN).

Comme les registres se multiplient, l’Organisation mondiale de la santé les a regroupés dans son système d'enregistrement international des essais cliniques^[26], qui se veut la porte d’entrée pour tous les essais en cours dans le monde entier. Il donne accès à une demi-douzaine de registres primaires (les plus rigoureux) et à plusieurs autres dits associés^[27].

La multiplicité de ces bases rendent peu aisé l'accès aux informations par un non professionnel. Sans que ce soit évident, la recherche peut se faire avec des descripteurs MeSH^[28], qui seront automatiquement éclatés (exploded). Les questions retrouvent aussi des synonymes, ce qui est intéressant quand les molécules expérimentés n’ont pas encore de nom officiel. La démarche peut se faire en sens inverse : remonter d’une référence du Medline vers le protocole de recherche original.

Depuis septembre 2009, l'AFSSAPS met en ligne le « Répertoire public des essais cliniques des médicaments » sur son site internet^[29]. Cela correspond à un résumé succinct de l'étude, transmis par le promoteur, pour tous les essais cliniques conduits en France et dont la demande initiale a été faite après le 22 mai 2009.

Notes et références

Bibliographie

• ANAES, Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations, janvier 2000
• Schwartz D., Lazar Ph.,Papoz L., Statistique médicale et biologique, Flammarion, (ISBN 2257104463)

Liens internes

• Comité de protection des personnes ou CPP (anciennement CCPPRB).
• Industrie pharmaceutique
• Médecine factuelle
• Pharmacodynamie
• Pharmacocinétique
• Recherche médicale
• Statistique
• Méta-analyse
• Étude randomisée en double aveugle

Liens externes

• Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations. Site de l'ANAES.
• Société Française de Documentation et de Recherche en Médecine Générale (SFDRMG).

• Portail de la médecine
• Portail de la pharmacie