Déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X

Le déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X est une immunité humorale et cellulaire déficitaire par absence de lymphocyte T, et de cellules NK. Cette maladie génétique ne touche que les garçons et les premiers signes apparaissent entre trois et six mois de vie.

Autres noms

_ Immunodéficience combiné sévère T- B+ due à un déficit en chaine gamma ( γ ).
_ Déficience de la chaine commune γ des récepteurs des lymphocytes T

Description

Ce déficit se caractérise par des infections bactériennes ou virales sévères et récurrentes. Les signes comprennent un défaut de croissance, une absence d'amygdale, des candidoses buccales, et l'absence de guérison malgré un traitement bien conduit. Elles débutent dès les premiers mois de vie et sont généralement associées à une diarrhée et à un retard staturo-pondéral. Le malade est rendu fragile à toutes les infections, car son organisme se défend mal.

Étiologie

Cette pathologie est liée à une (des) mutation(s) du gène codant pour la sous-unité γc, protéine transmembranaire commune à plusieurs récepteurs d’interleukines (Il2, Il4, Il7, Il9, Il15 et Il21). Ces mutations conduisent à un défaut d’expression ou de fonctionnalité de la protéine γc à la surface des précurseurs lymphocytaires. Ceci provoque un blocage précoce de la différenciation de ces précurseurs en lymphocytes T et en cellules NK. Les NK sont capables de lyser des cellules malades sans nécessiter d’activation préalable et sans rentrer en contact avec le pathogène. Les lymphocytes T eux ont un rôle dans la réponse immunitaire secondaire, c'est-à-dire la réponse de l’immunité cellulaire^[1].

Incidence & prévalence

La prévalence de cette maladie rare est de 1-9 /100 000
L’incidence est d’environ 1/200 000 naissances.

Diagnostic

Il existe deux façons de diagnostiquer ce déficit :

• _ un diagnostic différentiel
• _ un diagnostic anténatal

Le diagnostic différentiel est une étude de la population lymphocytaire. Le diagnostic anténatal est réalisé à 11 semaines d’aménorrhée. Si dans la famille il y a déjà eu ce type de déficit, la détection de la mutation est directe. Une biopsie de trophoblaste est alors réalisée. Dans tous les cas, et surtout s’il y a un doute sur la transmission à l’enfant du déficit, il est fait une étude de la population lymphocytaire. L’étude immunologique est réalisée à 20 semaines de grossesse sur ponction fœtal. L’étude de la population lymphocytaire va révèle une lymphopénie pour les lymphocytes T (CD3+) aussi bien CD4+ que CD8+, et les cellules NK, alors que les lymphocytes B sont présents en nombre normal voir même ont augmenté. Ce déficit lymphocytaire conduit à une agammaglobulinémie. On obtient alors ce phénotype clinique et immunologique, DICS T-, B+ NK-^[2].

Traitement & Prise en charge

En l’absence de traitement, la pathologie est fatale dans la première année de vie, de par la survenue d’infections sévères et récurrentes.

Il existe trois traitement possible :

• _ un traitement de substitution
• _ une greffe de moelle osseuse
• _ la thérapie génique

Le traitement de substitution est une infection d’immunoglobulines par voie intraveineuse. Les immunoglobulines ne permettent pas de rétablir la fonction des lymphocytes T déficients, mais elles sont bénéfiques puisqu’elles apportent les anticorps manquants à cause des lymphocytes T déficients.
La greffe de moelle osseuse est le traitement de référence. C’est la seule option curative pour la plupart des enfants affectés, avec un taux de réussite de 70% - 95%. Il y en a deux types. La greffe allo-génique, possédant le même antigène tissulaire d’histocompatibilité (HLA), provenant d’un donneur intrafamilial. Malheureusement, moins de 20% des patients atteints possèdent un tel donneur. Et la greffe de moelle osseuse provenant d’un donneur haplo-identique. Cependant, un tel traitement n’est pas sans risques à court et à long terme : maladie du greffon contre l’hôte (GVHD), infections persistantes dues à une restauration incomplète de l’immunité, déficit immunitaire B résiduel avec obligation d’un traitement continu par immunoglobulines, déclin à moyen ou long terme des cellules T fonctionnelles.
La première greffe de moelle osseuse pour DICS a été effectuée en 1968 et le patient est encore en vie à ce jour !
Les patients atteints du syndrome de Défit Immunitaire Combiné Sévère lié à l’X pourraient aussi être traités par Thérapie génique. Cette thérapie consiste au transfert d’un gène sain dans le génome d’une cellule mutante, afin qu’il permet la production de la protéine manquante. Elle consiste à :

• _ la fabrication, par isolement et clonage, d’un gène thérapeutique
• _ l’introduction dans des cellules souche du patient de ce gène ex vivo
• _ la réinjection de ces cellules au patient qui va pouvoir développer une immunité.

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Cette thérapie en est encore qu’à l’état d’essais. Elle fut mise au point par l’équipe des Professeurs français Alain Fischer et Marina Cavazzana-Calvo en 1993. Les premiers essais cliniques, réalisés en 2000, furent un succès. Mais le gène bien que rendant leur immunité au bébé, a aussi engendré une dégénérescence des cellules, ce qui à induit de grosses complications chez deux des 10 patients traités. Pour plus de sécurité les essais ont donc du être suspendu, afin de comprendre ce qui avait pu se produire. En 2010, de nouveaux essais cliniques ont pu reprendre chez 5 enfants^[3].
La prise en charge des patients se fait dans une unité spécialisée en immunologie et en hématologie. Il faut prohiber pour ces personnes l’utilisation de vaccins vivant, ainsi que la transfusion de produit sanguin non irradiés.

Mode de transmission

Transmission héréditaire récessif. Le gène codant pour la protéine est récessif et est localisé sur le chromosome X. Les garçons expriment donc la maladie et les filles peuvent être porteuses saines à moins qu’elles possèdent deux chromosomes X mutés.

Sources

• (1) _ http://www.afssaps.fr/Infos-de-securite/Information-produit-Information-traitement/Deficit-immunitaire-combine-severe-lie-a-l-X-DICS-X/(language)/fre-FR (le 02/05/2011)
• (2) _ http://www.orpha.net/data/patho/FR/fr-xdics.pdf (le 10/05/2011)
• (3)_ http://www.inserm.fr/index.php/layout/set/print/espace-journalistes/les-bebes-bulle-ont-11-ans-l-efficacite-de-la-therapie-genique-est-demontree (le 15/05/2011)
• _ http://www.debats-science-societe.net/dossiers/therapie-genique/bebes-bulle.html (le 17/05/2011)

• (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:300400 [1]
• (en) GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 [2]

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