C25H29I2NO3

Amiodarone
Formule développée
Général
Synonymes	Cordarone® (France)
No CAS	1951-25-3
No EINECS	217-772-1
Code ATC	C01BD01
SMILES	c1(c2c(cccc2)oc1CCCC)C(c1cc(c(OCCN(CC)CC)c(c1)I)I)=O eMolecules PubChem
InChI	InChI=1/C25H29I2NO3/c1-4-7-11-22-23(18-10-8-9-12-21(18)31-22)24(29)17-15-19(26)25(20(27)16-17)30-14-13-28(5-2)6-3/h8-10,12,15-16H,4-7,11,13-14H2,1-3H3
Propriétés chimiques
Formule brute	C25H29I2NO3  [Isomères]
Masse molaire	645,3116 g∙mol-1 C 46,53 %, H 4,53 %, I 39,33 %, N 2,17 %, O 7,44 %,
Classe thérapeutique
Antiarythmique
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

L' amiodarone est un médicament antiarythmique de classe III selon la classification de Vaughan-Williams.
On l'utilise dans le traitement de nombreux troubles du rythme cardiaque, notamment supraventriculaires et/ou dans un objectif antiangineux.

Formule chimique

(2-butyl-3 -benzofuranyl)[4-[2-(diéthylamino)éthoxy]-3,5-diiodophényl]méthanone chlorhydrate

Mécanisme d'action

Le principal effet de l'amiodarone est de retarder la repolarisation cardiaque et d'allonger la période réfractaire de manière homogène :

• diminution de l'amplitude du potentiel d'action, sans modifier le potentiel membranaire de repos
• augmentation de la durée du potentiel d'action (la phase 2 est raccourcie par diminution de la conductance calcique mais la phase 3 est très allongée par réduction de la conductance potassique).

En plus de son activité antiarythmique de classe III, l'amiodarone possède également une activité antiarythmique de classe I liée au blocage des canaux sodiques dans leur conformation inactivée. Cet effet est à l'origine d'un ralentissement de la vitesse maximale de dépolarisation de la phase zéro du potentiel d'action et participe au ralentissement de la conduction (effet dromotrope négatif).
L'amiodarone ralentit le rythme sinusal (effet bradychardisant), toutefois sans effet cardiodépresseur, ainsi que la conduction, principalement au niveau du nœud auriculoventriculaire, mais aussi au niveau sino-auriculaire et au niveau du réseau de His-Purkinje.

L'allongement de la période réfractaire s'observe à tous les étages (sinusal, atrial++, nœud auriculoventriculaire, réseau de His-Purkinje, ventriculaire) ainsi qu'au niveau du faisceau accessoire en cas de syndrome de Wolff-Parkinson-White.
Ses effets se manifestent au niveau électrocardiographique par des allongements des intervalles PR et de QTC qui, après un traitement oral prolongé, sont de l'ordre respectivement de 10-17 % et de 10-23 %.

L'amiodarone possède par ailleurs une activité antagoniste alpha et bêta-adrénergique non compétitive.Enfin son activité coronarodilatatrice a conduit à son utilisation comme antiangoreux.

Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption de l'amiodarone par voie orale est lente et très variable. Sa biodisponibilité est en moyenne de 40 % et varie de 20 à 86 %, sachant qu'elle est meilleure si l'administration est conjointe avec de la nourriture. Le pic plasmatique est variable selon l'individu, de 3,1 à 14,2 microgrammes/ml, 5h après une dose orale de 1500 à 1800 mg. L'activité antiarythmique n'apparaîtrait en général qu'après 1 à 3 semaines et serait maximale après 1 à 5 mois de traitement.

Répartition

L'amiodarone a une fixation aux protéines plasmatiques voisine de 95 %, dont 62 % à l'albumine et 33 % probablement à des bêtalipoprotéines. L'amiodarone se caractérise par une très importante fixation tissulaire à l'origine de concentrations tissulaires pouvant être 100 à 1 000 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.
Son volume de distribution est de 62 l/kg. Son importante liposolubilité conduit à des concentrations particulièrement élevées dans le tissu adipeux. Son métabolite, la déséthylamiodarone, s'accumule dans les tissus de manière comparable et peut être présente à des concentrations supérieures à celles de l'amiodarone elle-même.
Cette accumulation tissulaire est à l'origine d'effets persistant plusieurs semaines après l'arrêt du traitement. L'amiodarone et son métabolite franchissent la barrière placentaire et leurs concentrations dans le sang du cordon atteignent 10 à 50 % des concentrations sanguines maternelles. Ces substances passent aussi dans le lait maternel.

Demi-Vie

L'amiodarone se caractérise, après une administration prolongée, par une demi-vie d'élimination terminale particulièrement longue, avec une moyenne de l'ordre de 50 jours et une importante variabilité interindividuelle (20 à 100 jours). La demi-vie de son métabolite est voisine de 60 jours.

Métabolisme et élimination

L'amiodarone est largement métabolisée, principalement au niveau hépatique et, en partie, au niveau intestinal. Le principal métabolite est la déséthylamiodarone, qui possède une activité antiarythmique comparable à celle de l'amiodarone. Ce métabolite est présent au niveau plasmatique à des concentrations voisines de celles de l'amiodarone. Le métabolisme de l'amiodarone impliquerait principalement le CYP 3A4.
L'amiodarone ne subit que peu ou pas d'élimination rénale. Elle est éliminée dans les fèces principalement sous forme métabolisée.

Contre-indications

• Bradycardie auriculaire et trouble de la conduction auriculaire
• Troubles de la conduction ventriculaire
• Hypersensibilité à l'amiodarone
• Dysthyroïdie (hyperthyroïdie ; hypothyroïdie : traitement substitutif par hormones thyroïdiennes si amiodarone indispensable)
• Grossesse et allaitement

Effets secondaires

• Pneumopathie interstitielle : il s'agit d'un des effets indésirables les plus fréquents (jusqu'à 10 % des sujets traités) et les plus graves de l'amiodarone. L'évolution rapide vers la fibrose pulmonaire et une évolution fatale sont possibles. L'arrêt du traitement par l'amiodarone est indispensable, éventuellement associé à une corticothérapie.

• Dysthyroïdie : le traitement par l'amiodarone réduit la conversion périphérique de la thyroxine (T4) en tri-iodothyronine (T3) et augmente la formation de reverse-T3. La concentration plasmatique de T4 est donc augmentée, alors que celle de T3 est diminuée. La concentration plasmatique de TSH peut augmenter modérément au début du traitement, mais se normalise spontanément en moins de 3 mois.
  Ces modifications ne s'accompagnent d'aucune manifestation clinique et leur constatation ne doit donc entraîner aucune modification du traitement. Par contre, l'amiodarone entraîne parfois une hypothyroïdie (fréquent) ou une hyperthyroïdie (plus rare).

• Toxicité hépatique : une augmentation modérée des transaminases sériques est fréquente (15 à 20 % des sujets traités), généralement asymptomatique et transitoire. La régression des anomalies, souvent spontanée malgré la poursuite du traitement, est habituelle après son arrêt. La persistance d'anomalies peut en revanche présenter un risque.
  Dans certains cas, une évolution vers la fibrose et la cirrhose a été rapportée. Dans les cas où une biopsie hépatique a été effectuée, les lésions étaient proches de celles dues à une consommation excessive d'alcool (hépatite pseudoalcoolique) et associées à une accumulation de phospholipides dans les lysosomes des hépatocytes.

• Troubles oculaires : il s'agit de dépôts cornéens brun-jaunâtre localisés dans l'aire sous pupillaire. Ils sont quasi constants chez l'adulte, mais sont habituellement asymptomatiques. Leur constatation lors d'un examen ophtalmologique ne nécessite donc pas de modification du traitement par l'amiodarone. Ces dépôts sont complètement réversibles après l'arrêt du traitement.
  Par ailleurs quelques cas de névrites optiques ont été rapportés.

• Photosensibilisation et pigmentation cutanée.

Références

1. Amiodarone in the new AHA guidelines for ventricular tachyarrhythmias. CARON Michael F. ; KLUGER Jeffrey ; WHITE C. Michael. 2001
2. Cardiac arrhythmias in pregnancy: clinical and therapeutic considerations. Int J Cardiol. Gowda RM, Khan IA, Mehta NJ, Vasavada BC, Sacchi TJ. 2003
3. DICP Ann Pharmacother 1990;24:1001-1006.

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