Nanisme thanatophore

Nanisme thanatophore
Référence MIM	187600
Transmission	Dominante
Chromosome	4 p16.3
Gène	FGFR3
Empreinte parentale	Non
Mutation	Ponctuel d'un seul nucléotide
Mutation de novo	Toujours
Nombre d'allèles pathologiques	2
Anticipation	Non
Porteur sain	Sans objet
Incidence	1 pour 20000 naissances
Prévalence	0
Pénétrance	100 %
Maladie génétiquement liée	Hypochondroplasie Achondroplasie Craniosynostose
Diagnostic prénatal	Possible
Liste des maladies génétiques à gène identifié
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Le nanisme thanatophore est le plus fréquent des nanismes létaux. Ce nanisme a une traduction échographique précoce permettant souvent le diagnostic anténatal.

Prévalence

1 sur 20 000 naissances

Description clinique

• Il existe deux types de nanisme thanatophore
• Nanisme thanatophore type 1

1. Le plus fréquent
2. Fémur court et incurvé
3. Crâne normal

• Nanisme thanatophore type 2

1. Avec une déformation très importante du crâne
2. Fémur plus long et droit

Critère de diagnostic

• Raccourcissement très important des fémurs et des humérus
• Thorax très étroit
• Longueur du tronc normale
• Grosse tête ou macrocéphalie
• Excès de liquide amniotique ou hydramnios

Diagnostic

Le plus souvent échographique mais un diagnostic par analyse moléculaire est possible

Différentiel

On peut discuter devant certains aspects échographiques :

• le plus important est l'achondroplasie

1. Le raccourcissement est supérieur à 80 % par rapport à la moyenne de l’âge gestationnel alors qu’il atteint 30 à 60 % pour le nanisme thanathophorique.

• les deux autres nanismes sont létaux
  • Ostéogenèse imparfaite: mais présence de fracture
  • Achondrogenèse: hypominéralisation

Etiologie

Mutation du FGFR3 (Fibroblast growth factor receptor 3). Ce gène est localisé sur le bras court du chromosome 4. Les "fibroblast growth factors" sont des protéines en rapport avec la croissance cellulaire. Les récepteurs membranaires ou FGFR modulent leurs fonctions. Quatre gènes (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4) codent ces récepteurs. La mutation de trois d’entre eux ((FGFR1, FGFR2, FGFR3) produit des affections autosomiques dominantes. Le FGFR3 est un facteur freinateur de croissance osseuse mais stimule la différenciation osseuse.

• La mutation du FGFR3 est responsable
  • du nanisme thanatophore
  • de l’achondroplasie
  • de l’hypochondroplasie
  • des craniosynostoses en rapport avec les mutations de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3.

Traitement

Il n'existe aucun traitement pour cette pathologie. Les nouveau-nés porteurs de cette maladie décèdent très rapidement. Une interruption médicale de grossesse peut être proposée au parent.

Conseil génétique

Le risque empirique de récurrence chez les frères et sœurs est de 2%. Le nanisme thanatophorique représente l’exemple de maladies sporadiques en rapport avec une mutation de gène dominant avec « zéro fitness ». Ce concept signifie que le facteur responsable de la mutation disparaît immédiatement entraînant donc une mutation stable. En d’autre terme, fitness représente le nombre de descendant atteint par la maladie qui atteint l’âge de la reproduction en comparaison avec un groupe de contrôle. Si un allèle est responsable de mort ou de stérilité le fitness est égal à 0. Donc les parents ayant eu un enfant atteint de nanisme thanatophorique ont un bas risque de récurrence parce que une nouvelle mutation indépendante est nécessaire pour que cette maladie apparaisse.

Sources

• (fr) Orphanet
• (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:187600 [1]
• (en) Barbara Karczeski, Garry R Cutting, Thanatophoric Dysplasia in GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 [2]

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