La GPRA

La GPRA

GPRA (G protein-coupled receptor for asthma susceptibility)

Sommaire

La description

Le récepteur couplé à une protéine G lié à la susceptibilité à lasthme (G protein-coupled receptor for asthma susceptibility : GPRA) est une protéine retrouvée dans lépithélium de beaucoup dorganes. La GPRA est une protéine faisant partie de la famille des récepteurs couplés à une protéine G (GPCRs). Cette famille est divisée en 4 classes (A,B,C et F/S), en fonction des séquences partagées entre les récepteurs[1]. La GPRA appartient à la classe A, car elle possède un résidu de 14 acides aminés caractéristiques de cette classe de récepteurs[2]. Étant donné que le récepteur de la vasopressine présente le plus grand taux dhomologie (27%) avec la GPRA[2], certains classent cette dernière dans la sous-famille des récepteurs comme la vasopressine (vasopressin receptor-like receptors)[3]. Cette protéine possède 2 principales isoformes : lisoforme A (GPRA-A) et lisoforme B (GPRA-B). Elles ont respectivement une taille de 371 et 377 acides aminés. Ces deux isoformes possèdent chacun 7 domaines transmembranaires qui sont également caractéristiques de tous les récepteurs couplés à une protéine G[2]. De plus, il y a 5 autres isoformes qui ont été identifiés. La plus petite dentre elles est lisoforme C, qui est une protéine de 94 acides aminés. Ensuite, la taille de GPRA-D est de 158 acides aminés, celle de GPRA-E est de 136 acides aminés et celle de la GPRA-F est de 305 acides aminés. Il y a également la GPRA-Bcourte qui a 366 acides aminés. On peut remarquer quil y a une délétion de 11 acides aminés entre la forme longue et courte de la GPRA-B[2].

Cette protéine provient du chromosome 7 chez lhumain et, plus précisément, des locus p14-p15[2]. Elle est codée par le seul gène codant de ce segment de chromosome, cest-à-dire le gène GPRA154[3]. Les différentes isoformes de la GPRA produites par ce gène sont la conséquence dune différence dépissage de lARNm. En fait, pour la GPRA-A et la GPRA-B, cest lutilisation de différents exons codant les bouts carboxy-terminaux intracellulaires qui créent la différence entre les deux formes[3]. Dans le cas des formes tronquées, la GPRA-C possède uniquement 3 exons, tandis que la GPRA-D présente une délétion de lexon 3. Pour sa part, la GPRA-E ne possède pas lexon 4. Dans ces deux derniers cas, ces délétions ont pour conséquence lapparition hâtive dun codon stop. Pour la GPRA-F, il manque les exons 3 et 4, mais le reste des exons de la GPRA-A demeurent[2].

La localisation

Dans la cellule, il ny a que la GPRA-A et la GPRA-B longue qui réussissent à sintégrer dans la membrane cytoplasmique pour devenir des récepteurs. Les autres isoformes restent dans le cytoplasme et ne latteindront jamais. Il faut préciser que la présence des isoformes tronquées naffecte pas du tout la translocation de la GPRA-A et de la GPRA-B[2].

La GPRA est exprimée dans beaucoup de tissus. En effet, elle est exprimée dans toutes les cellules épithéliales qui sont reliées, de près ou de loin, à lasthme et aux allergies. On la retrouve donc dans les bronches, dans le tube digestif (œsophage, estomac, intestin grêle et colon) ainsi que dans la peau. On la également observée dans les cellules épithéliales de la sous-muqueuse de la rate, des reins, de la prostate et des seins. Quelques épithéliums glandulaires, comme les glandes salivaires, contiennent également la GPRA. Les cellules des muscles lisses des bronches et des artères en renferment aussi[2]. Lexpression de la GPRA est très élevée dans le cerveau[4].

Le fonctionnement de la protéine

Tout dabord, le ligand de la GPRA-A est le neuropeptide S (NPS). Ce dernier est un fragment de 20 acides aminés provenant de la partie C-terminale dun précurseur dun polypeptide. Ce neuropeptide est retrouvé dans la plupart des endroits la GPRA est exprimée[2]. La liaison du NPS sur la GPRA induit une augmentation de lAMPcyclique et du calcium à lintérieur de la cellule[2]. En fait, lorsque le NPS se lie à la GPRA, la sous-unité alpha de la protéine G va se détacher et aller se fixer sur une adénylate cyclase[4]. Cette dernière va transformer de lATP en AMPc qui va, par la suite, activer des protéines kinases. Des récepteurs ioniques du réticulum endoplasmique seront, pendant ce processus, activés, ce qui provoquera la sortie de calcium dans le cytoplasme. Certaines études tendent également à démontrer que lactivation de la GPRA pourrait être autocrine ou paracrine[3].

Le mécanisme daction spécifique de la GPRA nest pas encore connu. Cependant, après plusieurs expérimentations, il a été possible dobserver leffet de lexpression de la GPRA-A sur la croissance cellulaire. En effet, les cellules contenant cette isoforme croissent plus lentement que les cellules ne lexprimant pas. Par contre, lexpression de la GPRA-B ninfluence pas la croissance cellulaire et le rôle précis de cette isoforme nest pas encore déterminé[2].

La GPRA et lasthme

Lasthme est une maladie chronique inflammatoire des voies respiratoires qui se caractérise par de la bronchoconstriction, de lhypersécrétion de mucus ainsi que par linflammation de lépithélium bronchique. Il se manifeste généralement par une dyspnée sifflante, de la toux et de lessoufflement[5]. Cette maladie est souvent associée à des allergies. Cependant, la cause précise nest pas connue, car lasthme est le résultat de plusieurs facteurs acquis et environnementaux combinés[6]. Cette affection respiratoire touche des personnes de tous les âges, mais elle apparaît principalement durant lenfance. Lasthme touche de 100 à 150 millions de personnes partout dans le monde et serait responsable de 18 000 décès par an[5].

Lors dune crise, il y a une constriction des muscles lisses ainsi que de linflammation à la surface des bronches qui provoquent un rétrécissement des voies respiratoires[5]. Lair passe donc difficilement, ce qui explique la sensation doppression dans le thorax et le sifflement entendue à lexpiration. Par ailleurs, les populations asthmatiques étudiées ont révélé que plusieurs gènes seraient impliqués dans cette maladie, notamment lADAM-33, PHF11, DPP10 et HLA-G. Il y a évidemment aussi le gène GPRA154 qui a été découvert récemment[1]. Ce gène est associé à lasthme et à un haut taux dIgE dans le sang. Il est retrouvé principalement dans la population finlandaise et québécoise[1]. Ce gène de 133 kb contient sept haplotypes différents dont les allèles sont modifiés selon des polymorphismes dun seul nucléotide (single nucleotide polymorphism (SNP)). Lasthme et laugmentation dIgE sérique sont associés à quatre de ces haplotypes[1]. Dans une des études réalisées sur le sujet, il a été possible didentifier un de ces SNP qui modifient la structure primaire du gène en substituant lisoleucine pour une asparagine à la position 107 de la protéine[4]. De plus, une expression aberrante de lARNmessager et de la GPRA a été observée dans les cellules épithéliales des bronches des personnes asthmatiques[2].

Le rôle précis de la GPRA dans cette affection nest pas encore bien compris. Cependant, il est certain que lexpression augmentée de la protéine dans les tissus atteints suggère une implication de celle-ci dans la maladie. De plus, lasthme doit être influencé par le fait que la GPRA-A inhibe la croissance cellulaire des tissus elle est exprimée[7]. Cependant, le fait que la GPRA soit un récepteur couplé à une protéine G est très intéressant pour le côté thérapeutique de lasthme. En effet, les GPCRs sont souvent la cible de médicaments. Pour traiter lasthme, les médicaments tels les bronchodilatateurs et les antihistaminiques agissent sur les GPCRs comme, par exemple, les récepteurs β2-adrénergique et les récepteurs muscariniques. Cette nouvelle protéine pourrait donc être dans le futur une cible pour les médicaments soignant lasthme[1].

Enfin, étant donné que lasthme est une affection qui est génétique, mais également grandement influencée par divers facteurs environnementaux, les recherches futures sont orientées pour comprendre linteraction qui a lieu entre les gènes et lenvironnement[7]. De plus, les rôles et les mécanismes daction précis de cette protéine ne sont pas encore bien compris, cest pourquoi plusieurs recherches vont actuellement dans ces directions.

Identité de la GPRA dans des banques de données

Entrez protein :

  • Isoforme A : AAQ76966
  • Isoforme B longue : AAQ76967
  • Isoforme B courte : AAQ76968
  • Isoforme C : AAQ76969
  • Isoforme D : AAQ76970
  • Isoforme E : AAQ76971
  • Isoforme F : AAQ76972

Structure : 1JFP_A

RefSeq :

  • Isoforme A : NP_997055
  • Isoforme B : NP_997056

OMIM : 608595


Notes et références

  1. a, b, c, d et e Postma, D. S., Koppelman, G.H., Confirmation of GPRA : A Putative Drug Target for Asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2005 171: p. 1323-1324
  2. a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k et l Vendelin, J., Pulkkinen, V., Rehn, M., Pirskanen, A., Räisänen-Sokolowski, A., Laitinen, A., Laitinen, L.A., Kere, J., Laitinen, T., Characterization of GPRA, a Novel G ProteinCoupled Receptor Related to Asthma. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2005 33: p. 262-270
  3. a, b, c et d Kere, J., Mapping and identifying genes for asthma and psoriasis. Philosophical Transactions of the Royal Society Biological Sciences. 2005, 360(1460): p. 15511561
  4. a, b et c Allen, I.C., Pace, A.J., Jania, L.A., Ledford, J.G., Latour, A.M., Snouwaert, J.N., Bernier, V., Stocco, R., Therien A.G., Koller, B.H., Expression and function of NPSR1/GPRA in the lung before and after induction of asthma-like disease. AJP-Lung Cellular and Molecular Physiology, 2006, 291: L1005-L1017
  5. a, b et c http://www.caducee.net/DossierSpecialises/Pneumologie/asthme.asp, Asthme
  6. Melén, E., Bruce, S., Doekes, G., Kabesch, M., Laitinen, T., Lauener, R., Lindgren, C.M., Riedler, J., Scheynius, A., van Hage-Hamsten, M., Kere, J., Pershagen, G., Wickman, M., Nyberg, F., Haplotypes of G Proteincoupled Receptor 154 Are Associated with Childhood Allergy and Asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2005 171:p. 1089-1095
  7. a et b Malerba, G., Lindgren, C. M., Xumerle, L., Kiviluoma, P., Trabetti, E., Laitinen, T., Galavotti, R., Pescollderungg, L., Boner, A. L., Kere, J., Pignatti, P. F., Chromosome 7p linkage and GPR154 gene association in Italian families with allergic asthma. Clinical & Experimental Allergy, 2007. 37:p. 8389

Voir aussi

Liens et documents externes

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