Epidermal growth factor

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structure tridimensionnelle de l'EGF (pdb 1egf). On distingue cinq parties organisées en feuillet beta (vert) ainsi que la présence de 3 ponts disulfures intra-chaîne (jaune).

Le facteur de croissance épidermique (EGF, de l'anglais epidermal growth factor) est une hormone protéique aux multiples actions, principalement trophiques. Son site d'action ne se résume pas au tissu épidermique mais plutôt à l'ensemble des tissus ; l'adjectif épidermique est historique.
La fixation de cette hormone sur le récepteur à l'EGF provoque une activité mitotique très rapide au sein des tissus ciblés.

Forme active

L'EGF est synthétisé sous forme de précurseur de 1217^[1] acides aminés puis est clivé pour donner la forme mature de 53 acides aminés (acides aminés 977 à 1029), ce qui correspond à une masse moléculaire de 6,4 kDa. La forme active représente environ 4% de la masse du précurseur. La présence de trois ponts disulfures augmente considérablement la stabilité de l'EGF ainsi que sa résistance à la dégradation par les protéases, tout en contraignant la structure à adopter une conformation rigide.

Transduction du signal

L'EGF est une protéine soluble, ne pouvant donc pas traverser la membrane plasmique hydrophobe. La transmission de l'information à l'intérieur de la cellule se fait par fixation au récepteur spécifique de l'EGF. Cette fixation induit une dimérisation du récepteur. Il y a alors trans-phosphorylation au niveau de certains résidus tyrosines du récepteur (activité tyrosine kinase intrinsèque du récepteur). Les tyrosines phosphorylées servent de point d'ancrage ou de dockage aux protéines à domaine SH2 (SRC homolgy domain) et permettent l'interaction avec d'autres protéines.

4 protéines principales de ce type se lient au récepteur:
-PLCγ (Phospholipase C gamma)
-GRB2
-GAP (GTPase Activating Protein)
-SRC (protéine du sarcome de roux)

La phospholipase catalyse la réaction PIP2 (Phosphatidylinositol biphosphate) → IP3 (Inositol triphosphate) + DAG (diacylglycérol).
L'IP3 s'associe à un canal ionique du réticulum endoplasmique ce qui provoque la libération de l'ion calcium.
Le DAG active une protéine kinase de type C (PKC, protéine sérine thréonine kinase dépendant du calcium et de phospholipide), insuffisamment activée par le taux de calcium basal (100 nanomoles par litre).

GRB2 possède un domaine SH3 qui recrute le facteur RAS-GEF (GDP echange factor), remplaçant le GDP d'une protéine G de type RAS par un GTP. RAS-GTP peut alors recruter une protéine RAF au niveau de la membrane, qui est phosphorylée par PKC (la réaction est catalysée par SRC).

RAF phosphorylé va alors phosphoryler et activer une MAP (Mitogen Activated) kinase kinase qui va à son tour activer une MAP kinase. Cette dernière phosphoryle les facteurs de transcription JUN et TCF qui vont respectivement provoquer l'expression des oncogènes JUN et FOS.

Cette voie conduit donc principalement à une augmentation de l'activité de transcription de la cellule et à une augmentation de la Réplication de l'ADN, ce qui se traduit par une stimulation de la croissance cellulaire et de la division (mitose).

Effets biologique

un de ses divers effet est de contrôler l'expression de gene : - L’EGF est un facteur de croissance. Il va se fixer sur un dimère membranaire ce qui va induire l’autophosphorylation de ce récepteur. Cette phosphorylation active le complexe Grb2-Sos qui va pouvoir échanger le GDP en GTP d’une petite molécule, le Ras. Des que Ras est phosphoryle, il va se fixer a la membrane plasmique ou il va agir sur une protéine Raf1 (qui appartient a la famille des PAM-kinases) et permettre sa phosphorylation par une kinase membranaire. Raf1-P est à l’ origine d’une suite d’activation en cascade par phosphorylation d’une série de PAM-Kinase hyaloplasmique ; MEK puis ERK. Sous forme phosphorylé (ERK-P), il va pouvoir entrer dans le noyau et activé par phosphorylation divers facteurs de transcriptions.

Importance en santé humaine

EGF est une molécule qui avec des protéines EGF-like se lie sur un récepteur de type EGF qui lui est un proto-oncogène, c’est-à-dire qu'il peut s'intégrer un ARN viral et faire en sorte que non seulement la cellule hôte participe à la réplication du virus comme c'est le cas pour tous les virus mais que en plus la cellule hôte soit elle aussi transformée et devienne une cellule cancéreuse, dans laquelle le récepteur à l'EGF n'aura plus son fonctionnement normal et participera à la multiplication cellulaire. Dans le cas du récepteur à l'EGF celui-ci dans une cellule anormale va être surexprimé ou alors il y aura des mutations activatrices, conduisant dans tous les cas à une prolifération cellulaire à cause de la cascade de réaction décrite plus haut.

Voir aussi

Notes

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