Facteur induit par l’hypoxie

Facteur induit par lhypoxie
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Les facteurs induits par lhypoxie (ou HIF, sigle de langlais Hypoxia Inducible Factors) sont des protéines agissant comme facteurs de transcription dans tous les tissus et régulés par labsence doxygène. Dun point de vue physiologique, lhypoxie tissulaire est traitée en stimulant la sécrétion de lhormone érythropoïétine (EPO) qui engendre la production de globules rouges, et, par conséquent, augmente lapport doxygène aux tissus cibles. Au niveau moléculaire, ce travail est majoritairement assuré par HIF-1, soit le complexe le plus actif de la famille des HIFs. Cette protéine a été découverte en 1992 par un chercheur du nom de Gregg Semanza qui étudiait le gène de lEPO. En fait, il a découvert une séquence située en position 3non-codante dans le promoteur de lEPO, qui porte le nom dhypoxia response element (HRE) et qui fixe la protéine HIF-1 en situation dhypoxie. Par la suite, la séquence HRE a aussi été localisée sur plus de 70 autres gènes, tels le vascular endothelial growth factor (VEGF).

Sommaire

Structure

HIF-1 est un hétérodimère obligatoire qui comprend une composante alpha de 826 acides aminés. On la retrouve constituée de 15 exons, sur le chromosome 14 (14q21-q24). De son côté, la composante bêta contient 789 acides aminés et est située sur le chromosome 1 (1q21). Ces deux unités font partie de la grande famille des facteurs de transcription bHLH-PAS (basic-helix loop helix / Per-ARNT-SIM). Le domaine HLH de la protéine agit sur la dimérisation des deux sous-unités alors que la partie basique intervient dans la fixation et la spécificité de la liaison de la protéine sur lADN. La composante bêta est aussi appelé ARNT1, pour aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator et est exprimée de façon constitutive dans le noyau de la cellule pour la détoxification de celle-ci. Par contre, on retrouve HIF- de façon stable, principalement en situation dhypoxie.


Régulation

Régulation de HIF-1

Très instable en normoxie, la sous-unité alpha subit une hydroxylation, par des prolyl-hydroxylases (PHD), dès sa sortie du noyau, puis est liée par la protéine pVHL (von Hippel Lindau protein), une protéine suppresseure de tumeur, qui induit une activité dubiquitination, ce qui mène à la dégradation de cette sous-unité alpha par le protéasome cytoplasmique. Cette étape se produit assez rapidement, puisque HIF-α possède une demie-vie de seulement 5 minutes dans le cytoplasme. De plus, la normoxie cellulaire entraîne aussi lactivation de la protéine factor inhibiting HIF-1 (FIH-1) qui agit au niveau du noyau en bloquant la transcription de gènes cibles comme lEPO. De son côté, la sous-unité bêta est toujours active, sous linfluence du facteur de transcription sp1. En situation dhypoxie, la sous-unité alpha devient stable, car elle nest plus hydroxylée par les PHD (son substrat étant loxygène), donc elle ne lie plus la protéine pVHL. Elle est alors transportée dans le noyau par translocation nucléaire elle se liera à la sous-unité bêta ainsi quà certains co-facteurs comme le p300/CBP. Le complexe HIF-1 ainsi formé permettra la transcription des gènes cibles, par exemple en se fixant à la séquence HRE sur le promoteur de lEPO. Finalement, lhypoxie agit aussi en bloquant lactivité de FIH-1. Lors dun retour aux conditions normales doxygène, les protéines HIF-α se trouvant dans le noyau subiront aussitôt une ubiquitination et seront dégradées par le protéasome nucléaire.

Bien que lhypoxie soit le principal activateur de HIF-α, il arrive parfois que dautres inducteurs, tels que linsuline, les phospholipides, les facteurs de croissance, les cytokines, les Epidermal Growth Factors (EGF) et les Insulin-like Growth Factor-1 (IGF), agissent par des récepteurs couplés à une protéine G en augmentant la transcription de la protéine en situation de normoxie. Ainsi, ce nest pas toujours lEPO qui est synthétisé, mais bien dautres protéines comme le VEGF qui augmente langiogénèse, aussi lors du développement embryonnaire. Cest pourquoi un déficit en HIF-1 entraîne inévitablement un important retard de développement et souvent, la mort de lembryon.

Physiopathologie

De récentes recherches ont mis en évidence lactive participation de HIF-1 dans les tumeurs cancéreuses humaines. Plusieurs mécanismes peuvent être à lorigine de cette surexpression de HIF-1, tel que la création dune région hypoxique intratumorale qui stabilise HIF- et induit le complexe HIF-1 ou bien des mutations par gain de fonction qui activent certains facteurs de croissance induisant aussi la transcription de HIF-.

La principale maladie qui occasionne des problèmes au niveau de HIF-1 est causée par le syndrome von Hippel Lindau qui se définit par une mutation dans le gène de la protéine pVHL. Les personnes atteintes seront hétérozygotes pour lallèle muté et des tumeurs apparaîtront au niveau de la rétine, des reins ou du système nerveux central. La protéine pVHL nétant plus pour inhiber la surexpression de HIF-, les tumeurs présentent alors une grande vascularisation et une forte tendance à créer des métastases.

On sait que dans un cancer la forte prolifération des cellules demande beaucoup dénergie, et donc doxygène, pour progresser. Lorsquil y a diminution de loxygène intratumoral, la protéine HIF-1 aide alors à la création de nouveaux vaisseaux sanguins pour lapport doxygène. Par conséquent, il a été démontré que labsence de la protéine HIF-1 entraîne une diminution de la prolifération cellulaire, du chimiotactisme, du réarrangement cellulaire et de langiogénèse au niveau de la tumeur. Récemment, une étude a été publiée pour prouver que les anti-oxydants avaient possiblement un rôle à jouer dans le traitement contre les cancers. En fait, les anti-oxydants neutralisent les radicaux libres qui seraient essentiels à la survie de HIF-1. Les résultats obtenus démontrent bien que la vitamine C, un anti-oxydant bien connu, contribue à neutraliser les radicaux libres, ce qui réduit la concentration de HIF-1 dans les tumeurs. Les cellules cancéreuses nont donc plus dénergie pour survivre et cela diminue considérablement la progression de la tumeur.

Références

  • Fondation québécoise du cancer, La vitamine C bloquerait certains cancers, 10 septembre 2007 [1]
  • GOTHIÉ, Emmanuel. Jacques POUYSSÉGUR. « HIF-1: régulateur central de lhypoxie ». Médecine/Sciences, volume 18, numéro 1, 18 janvier 2002.[2]
  • LAUZIER, Marie-Claude, et al. « Activation de HIF1 dans le cancer : implications et conséquences ». Bull Cancer, volume 93, numéro 4, avril 2006.
  • MAXWELL, P.H. « Le facteur HIF-1 induit par lhypoxie et la sensibilité à loxygène ». Flammarion Médecine-Sciences, Actualités néphrologiques 2006 [3], 24 novembre 2007
  • NCBI. OMIM, Hypoxia-inducible factor 1, alpha subunit; HIF1A,[4], 24 novembre 2007
  • WENGER, Roland H. « Cellular adaptation to hypoxia: O2-sensing protein hydroxylases, hypoxia-inducible transcription factors, and O2-regulated gene expression ». The FASEB Journal. 2002. [5]

Wikimedia Foundation. 2010.

Contenu soumis à la licence CC-BY-SA. Source : Article Facteur induit par l’hypoxie de Wikipédia en français (auteurs)

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