p53

Structure cristallographique de la protéine p53 complexée à un brin d'ADN.

p53 est un facteur de transcription régulant certaines fonctions cellulaires importantes comme la mitose ou la mort programmée. Le gène codant pour la protéine p53 est inactivé dans la moitié des cancers chez l'Homme.

Historique

De 1979 à 1985

La protéine p53 a été découverte en 1979 de manière simultanée par 4 équipes de recherche. Trois de ces équipes s’intéressaient aux virus cancérigènes et ont caractérisé une protéine cellulaire de 53 000 Dalton capable d’interagir avec des protéines exprimées par ces virus (Equipe de L. Crawford, A. Levine et P. May). Parallèlement, l’équipe de L. Old caractérisait une protéine de même poids moléculaire en cherchant à identifier de nouveaux antigènes tumoraux. Ce n’est qu'en 1985 que l’on pourra montrer que la protéine mise en évidence par L. Old était la même que celle des trois autres équipes. Le nom définitif de p53 a été donné par L. Crawford en 1984. La nomenclature Tp53 proposé en 1998 n’est pas encore pleinement utilisée à l’heure actuelle. En 1983 l’équipe de A. Levine a été la première à isoler le gène p53 de souris. L’année suivante, plusieurs équipes isolèrent le gène p53 humain. Ce que la communauté scientifique ignorait à cette époque c’est que l’ensemble de ces gènes isolés étaient mutés et possédaient des propriétés particulières.

1985-1989

Durant ces quatre années, l’étude des propriétés de ces gènes mutés a conduit la communauté scientifique à classer le gène p53 dans le groupe des oncogènes.

1989-2007

C’est en 1989 que deux équipes américaines (B. Vogelstein et J. Minna) découvrirent que le gène p53 était inactivé par mutation dans les cancers humains. En même temps, l’équipe de A. Levine découvrit que les gènes p53 isolés étaient mutés. Ces observations et la possibilité d’étudier une p53 non mutée ont permis de classer ce gène dans le groupe des gènes suppresseurs de tumeurs. À partir de 1989, le nombre de laboratoires travaillant sur p53 a augmenté de manière considérable passant d’une dizaine à des milliers avec de nombreux laboratoires cliniques s’intéressant aux mutations de p53 dans divers cancers humains.

Résumé de quelques faits marquants

• Découverte de mdm2, un inhibiteur de p53
• Découverte des propriétés apoptotiques de p53
• Découverte de la réponse p53 après lésions génotoxiques
• Cristallisation de la protéine p53
• Découverte de p63 et p73, des protéines apparentées à p53

La fonction de p53 dans une cellule normale

p53 et signalisation cellulaire

La fonction première de la protéine p53 est d’agir en tant que facteur de transcription. Elle fonctionne en se fixant de manière spécifique sur les régions régulatrices de gènes dont elle contrôle l’expression. Dans une cellule normale, en l’absence de tout stress, il n’y a que très peu de p53 car celle-ci n’est pas nécessaire au fonctionnement de la cellule. Cette absence de p53 est due à l'enzyme mdm2, une E3 ubiquitine ligase, qui en se fixant sur p53, induit sa destruction. Lorsque la cellule se trouve en situation de stress, l’association entre p53 et mdm2 est abolie ce qui conduit à une augmentation de la quantité de p53 dans la cellule. Cette première phase est nommée « phase d’activation ». De nombreux types de stress sont capables d’activer la p53 comme les lésions de l’ADN, les défauts de division ou de métabolisme cellulaire.

Dans un second temps, la p53 va subir de nombreuses modifications post traductionnelles qui vont permettre d’activer sa fonction de facteur de transcription. Cette phase est nommée « phase de modification »

Dans un troisième temps (phase de réponse), la p53 activera la transcription d’un grand nombre de gènes. L’ensemble de ce programme pourra conduire à deux résultats, soit l’arrêt du cycle cellulaire soit l’apoptose. L’arrêt du cycle cellulaire permet à la cellule de stimuler ses mécanismes de réparation (dont certains sont directement activés par p53). Lorsque la réparation est effectuée, le taux de p53 retourne à la normale et le cycle cellulaire reprend. Dans d’autre cas, quand les dommages que la cellule a subi ne peuvent pas être réparés, la cellule décide de se suicider par un mécanisme biologique connu sous le nom d’apoptose ce qui conduit donc à l’élimination de la cellule endommagée. Ce mécanisme apoptotique est directement contrôlé par p53. Un des rôles de p53 est d'activer, entre autres, l'expression du gène de Bax. Bax, en se dimérisant, va perforer la membrane mitochondriale et permettre au cytochrome C de sortir. La sortie de cytochrome C de la mitochondrie vers le cytosol est un évènement central dans le processus apoptotique intrinsèque. À l’heure actuelle, on ne sait pas pourquoi ni comment certaines cellules s'orientent vers un programme apoptotique ou un arrêt du cycle cellulaire.

La protéine p53 est donc une molécule indispensable au maintien de l’intégrité de la cellule et de ses composants. C’est pour cette raison qu’elle est généralement nommée « gardienne du génome »

Si on élimine artificiellement la p53, la cellule ne peut plus répondre à l’ensemble des stress et aucun arrêt du cycle cellulaire ou apoptose n’est observé.

Structure de la protéine p53

Le facteur de transcription p53 est constitué de 6 différents domaines fonctionnels. Chaque domaine possède une fonction spécifique au sein de la protéine, fonction ayant été caractérisé par l'utilisation de protéines mutantes délétées d'un ou plusieurs de ces domaines fonctionnels. Ces fonctions ne sont cependant pas totalement indépendantes au sein de la protéine car chacune d'entre elle est affectée par l'activité des autres domaines de p53.

Le domaine N-terminal de transactivation (résidu 1-63)

Le domaine riche en proline (résidu 64-92)

Le domaine de liaison à l'ADN (résidu 102-293)

Le domaine de localisation nucléaire NLS (résidu 316-325)

Le domaine de tétramérisation (résidu 325-355)

Le domaine C-terminal riche en lysine (résidu 367-393)

Liste des gènes cibles de p53

Gènes impliqués dans l'arrêt du cycle cellulaire ou la sénescence

• BHLHE40 : basic helix-loop-helix family, member e40 (DEC1 : differentially expressed in chondrocytes 1) → facteur de transcription, reprime la transcription de Id1
• BTG2 : B-cell translocation gene 2 (Tis21) → régule la transcription de gènes impliqués dans la transition G1/S du cycle cellulaire et active la déanylation de certains ARNm
• BTG3 : B-cell translocation gene 3 (ANA, Tob5) → régule la transcription de gènes impliqués dans la transition G1/S du cycle cellulaire et active la déanylation de certains ARNm
• CDKN1A : cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (p21) → inhibe l'activité des kinases dépendantes des cyclines (CDK), inhibe la protéine PCNA et la réplication de l'ADN
• SERPINE1 : serpin peptidase inhibitor, clade E, memeber1 (PAI-1 : plasminogen activator inhibitor type 1) → inhibiteur de l'urokinase (uPA)et de l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA)
• ZNF385A : zinc finger protein 385A (Hzf : Hematopoietic zinc finger) → régulateur transcriptionel, augmente l'activité de p53 sur les gènes d'arrêt du cycle cellulaire
• DcR2
• 14.3.3 sigma
• Reprimo

Gènes régulateurs du métabolisme cellulaire

• AMPKb1
• AMPKb2
• REDD1
• Tigar
• Sestrin1
• Sestrin2
• PHLDA3
• PTEN
• p53DINP1

Gène impliqués dans l'apoptose

• Puma
• Noxa
• BAX : BCL2-associated X protein (Bax) → interagit avec la protéine mitochondriale VDAC, induit la dépolarisation de la mitochondrie et la sortie du cytochrome c
• FAS
• DR5
• CDIP

Gènes induisant un stress oxydatif

• NOS3
• PERP
• PIG3
• PIG6

Gènes de réparation de l'ADN

• PCNA
• GADD45A
• DDB2
• XPC

Modification du gène p53 dans les cancers

Altérations du gène p53 dans les cancers humains

Près de 50% des cancers humains ont une p53 mutée qui a perdu ses capacités anti prolifératives et apoptotiques. Dans les cancers du col de l’utérus (toujours associées à un virus de type HPV), la situation est particulière. Une protéine virale (protéine E6) se fixe spécifiquement sur p53 et la détruit ce qui conduit à la même situation qu’une tumeur ayant une p53 mutée. Pour autant, les tumeurs HPV16 positives ont un meilleur pronostic, en effet la P53 inactivée par liaison avec E6 demeure malgré tout normale dans sa structure car ne subissant pas de transformation.

Pourquoi le gène p53 est-il fréquemment altéré dans les cancers humains

La protéine p53 est l'agent le plus important de la protection de la cellule contre la cancérisation. Les cellules chez qui son gène est intact seront donc moins enclines à la cancérisation. Ceci permet d'affirmer que "l'inactivation de p53 est un préalable indispensable à la cancérisation" bien que le phénomène se passe en réalité dans l'autre sens : si p53 est muté, la cellule devient bien plus à risque de transformation maligne. Ceci explique qu'on observe des mutations de p53 dans plus de la moitié des cancers humains.

Comment le gène p53 est-il altéré ?

Les études d’épidémiologie moléculaire ont démontré de manière formelle que les altérations du gène p53 étaient dues à l’exposition à des carcinogènes dans les cas de cancers bronchiques (tabac), cancer de la peau (rayons UV) ou cancer du foie (alcool) dans les pays en voie de développement (exposition à l’aflatoxine B1). Dans les autres cancers, leurs origines sont plus incertaines.

Relation entre perte de la fonction de p53 et les propriétés de la tumeur

Le but de la thérapie anti cancéreuse est de tuer les cellules malignes en nuisant le moins possible aux cellules normales. L’apoptose est l’une des voies qui est induite par la radiothérapie ou la chimiothérapie. Malheureusement, ce programme apoptotique est contrôlé par la p53. On observe généralement que les tumeurs exprimant une p53 altérée ont une moins bonne réponse à la thérapie par rapport à une tumeur exprimant une p53 mutée. Néanmoins, il existe des cas particuliers chez lesquelles on observe l'inverse. À l'heure actuelle, le statut du gène p53 n'est pas utilisé comme marqueur en routine clinique.

Notes et références

• (en)p53 and tumor suppression, Terry Van Dyke, New Eng J Med, 2007;356:79-81
• (en)Surfing the p53 network, Vogelstein B, Lane D, Levine AJ (2000) . Nature 408: 307-310.
• (en)p53 pathway: positive and negative feedback loops,Harris S and Levine AJ (2005) Oncogene 24 : 2899–2908.
• (en) the p53 web site

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