- PAI-1
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L'inhibiteur de l'activateur du plasminogène 1 aussi appelé PAI-1 pour plasminogen activator inhibitor-1 est le principal inhibiteur du tPA et de l'urokinase (uPA), les activateurs du plasminogène et par conséquent la fibrinolyse. C'est une protéine inhibitrice des sérines protéases (serpin).
L'autre PAI, l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène 2 (PAI-2) est sécrétée par le placenta et est présent en concentration non-négligeable uniquement lors de la grossesse. De plus la protéase nexine agit comme un inhibiteur du tPA et de l'urokinase. PAI-1 reste cependant le principal inhibiteur de l'activateur du plasminogène.
Sommaire
Génétique
Le gène PLANH1 est localisé sur le 7e chromosome (7q21.3-q22). Il existe un polymorphisme connu sous le nom de 4G/5G dans la région promotrice. L'allèle 5G est légèrement moins transcrite que la 4G.
Fonction
PAI-1 est principalement produit par l'endothélium mais il est aussi sécrété par d'autres tissus tel que le tissu adipeux.
PAI-1 inhibe les serine protéases tPA et l'urokinase/uPA et par conséquent il est un inhibiteur de la fibrinolyse, le mécanisme physiologique de lyse de caillots sanguins.
La fibrinolyse symplifiée. La flèche bleue indique une stimulation, la rouge une inhibition.Rôle en pathologie
Les défiances congénitales en PAI-1 ont été rapportées ; la fibrinolyse n'étant pas inhibée, cela entraine une diathèse hémorragique.
PAI-1 est présent en quantité plus importante dans diverses pathologies comme dans un certain nombre de cancers ou dans l'obésité. Dans le cancer du sein, des taux élevés de PAI-1 sont associés à risque élevé de récidive. Avec l'urokinase (uPA), PAI-1 est utilisé comme biomarqueur pronostique dans un test uPA/PAI-1 utilisé en clinique. Il a été montré que chez les patients présentant des taux de PAI-1 plus élevés, la fréquence des thromboses augmente.
En cas d'inflammation, lorsque de la fibrine est déposée dans le tissu, PAI-1 semble jouer un rôle important dans la progression vers une fibrose (formation pathologique de tissu conjonctif).
L'angiotensine II augmente la synthèse de PAI-1, ainsi elle accélère le développement de l'athérosclérose.
Pharmacologie
Tiplaxtinin (PAI-039) est une petit molécule inhibitrice qui a été étudiée pour une utilisation dans l'atténuation de remodelage des vaisseaux sanguins, causé par une hypertension artérielle et l'activation du système rénine-angiotensine[1].
Références
- (en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Plasminogen activator inhibitor-1 » (voir la liste des auteurs)
- Elokdah H, Abou-Gharbia M, Hennan JK, McFarlane G, Mugford CP, Krishnamurthy G, Crandall DL. Tiplaxtinin, a novel, orally efficacious inhibitor of plasminogen activator inhibitor-1: design, synthesis, and preclinical characterization. J Med Chem 2004;47:3491-4. PMID 15214776.
Bibliographie
- Mimuro J, « [Type 1 plasminogen activator inhibitor: its role in biological reactions] », dans Rinsho Ketsueki, vol. 32, no 5, 1991, p. 487–9 [lien PMID]
- Binder BR, Christ G, Gruber F, et al., « Plasminogen activator inhibitor 1: physiological and pathophysiological roles », dans News Physiol. Sci., vol. 17, 2002, p. 56–61 [lien PMID]
- Eddy AA, « Plasminogen activator inhibitor-1 and the kidney », dans Am. J. Physiol. Renal Physiol., vol. 283, no 2, 2002, p. F209–20 [lien PMID, lien DOI]
- Schroeck F, Arroyo de Prada N, Sperl S, et al., « Interaction of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) with vitronectin (Vn): mapping the binding sites on PAI-1 and Vn », dans Biol. Chem., vol. 383, no 7-8, 2003, p. 1143–9 [lien PMID]
- Gils A, Declerck PJ, « The structural basis for the pathophysiological relevance of PAI-I in cardiovascular diseases and the development of potential PAI-I inhibitors », dans Thromb. Haemost., vol. 91, no 3, 2004, p. 425–37 [lien PMID, lien DOI]
- Durand MK, Bødker JS, Christensen A, et al., « Plasminogen activator inhibitor-I and tumour growth, invasion, and metastasis », dans Thromb. Haemost., vol. 91, no 3, 2004, p. 438–49 [lien PMID, lien DOI]
- Harbeck N, Kates RE, Gauger K, et al., « Urokinase-type plasminogen activator (uPA) and its inhibitor PAI-I: novel tumor-derived factors with a high prognostic and predictive impact in breast cancer », dans Thromb. Haemost., vol. 91, no 3, 2004, p. 450–6 [lien PMID, lien DOI]
- Hertig A, Rondeau E, « Plasminogen activator inhibitor type 1: the two faces of the same coin », dans Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., vol. 13, no 1, 2004, p. 39–44 [lien PMID]
- Hoekstra T, Geleijnse JM, Schouten EG, Kluft C, « Plasminogen activator inhibitor-type 1: its plasma determinants and relation with cardiovascular risk », dans Thromb. Haemost., vol. 91, no 5, 2004, p. 861–72 [lien PMID, lien DOI]
- Lijnen HR, « Pleiotropic functions of plasminogen activator inhibitor-1 », dans J. Thromb. Haemost., vol. 3, no 1, 2005, p. 35–45 [lien PMID, lien DOI]
- De Taeye B, Smith LH, Vaughan DE, « Plasminogen activator inhibitor-1: a common denominator in obesity, diabetes and cardiovascular disease », dans Curr. Opin. Pharmacol., vol. 5, no 2, 2005, p. 149–54 [lien PMID, lien DOI]
- Dellas C, Loskutoff DJ, « Historical analysis of PAI-1 from its discovery to its potential role in cell motility and disease », dans Thromb. Haemost., vol. 93, no 4, 2005, p. 631–40 [lien PMID, lien DOI]
- Könsgen D, Mustea A, Lichtenegger W, Sehouli J, « [Role of PAI-1 in gynaecological malignancies] », dans Zentralblatt für Gynäkologie, vol. 127, no 3, 2005, p. 125–31 [lien PMID, lien DOI]
- Vaughan DE, « PAI-1 and atherothrombosis », dans J. Thromb. Haemost., vol. 3, no 8, 2005, p. 1879–83 [lien PMID, lien DOI]
- Hermans PW, Hazelzet JA, « Plasminogen activator inhibitor type 1 gene polymorphism and sepsis », dans Clin. Infect. Dis., vol. 41 Suppl 7, 2007, p. S453–8 [lien PMID, lien DOI]
- Alessi MC, Poggi M, Juhan-Vague I, « Plasminogen activator inhibitor-1, adipose tissue and insulin resistance », dans Curr. Opin. Lipidol., vol. 18, no 3, 2007, p. 240–5 [lien PMID, lien DOI]
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