Nucléoprotéine (NP) du virus de la grippe

Nucléoprotéine (NP) du virus de la grippe

La nucléoprotéine (NP) du virus de lInfluenza est la protéine structurale majeure qui interagit avec les segments dARN du virus pour former, avec lARN polymérase trimérique, la ribonucléoprotéine (RNP). De plus, cette protéine est un adaptateur important qui participe aux différentes interventions entre la cellule hôte et le virus.

Sommaire


Structure

La nucléoprotéine est une protéine de 56 kDa codée par le segment 5 du génome du virus de la grippe. Ce segment est riche en arginine, en glycine et en sérine. Malgré le fait que la nucléoprotéine est essentiellement constituée dacides aminés basiques, une région de la portion C-terminale comprend environ 30 acides aminés acides. Le nombre dacides aminés varie légèrement dun type dInfluenza à lautre. Pour ce qui est de lInfluenza de type A, la nucléoprotéine comprend 498 acides aminés, celle de type B en contient 560 et celle de type C, 565. Également, ces trois protéines partagent des séquences homologues mais ces dernières sont plus prononcées entre le virus de type A et B.

Sous un angle tridimensionnel, la structure de la nucléoprotéine est composée principalement dhélice alpha établissant un oligomère dont chacun des monomères prend une forme courbée ayant laspect dun croissant. Cette structure est divisée en deux domaines, un supérieur et lautre inférieur. Les polypeptides contribuant à la composition de chacun de ces domaines ne sont pas structurellement près lun de lautre contrairement aux polypeptides des domaines des autres virus à ARN qui sont plutôt colinéaires. Cette caractéristique de la nucléoprotéine du virus de lInfluenza lui confère son unicité. Pour ce qui est du domaine supérieur, deux polypeptides, un englobant les acides aminés 150 à 272 et lautre les acides aminés 438 à 452, sont impliqués dans son organisation. De façon différente, le domaine inférieur est assemblé à partir de trois segments comprenant les résidus 21 à 149, 273 à 396 et 453 à 489. De plus, la nucléoprotéine endosse un troisième domaine, caractérisé de domaine déchange, qui consiste en une tige-boucle flexible recouvrant les acides aminés 402 à 428. Ce domaine à la conformation étendue est formé de trois feuillet bêta dont deux interagissent de manière à créer une épingle à cheveux intramoléculaire. Une autre caractéristique de cette structure est la présence dun sillon longeant lextérieur de loligomère et situé entre les domaines supérieur et inférieur de la nucléoprotéine. Cette cavité semble accueillir lARN par linteraction des ses multiples acides aminés basiques avec le squelette de phosphate de ce dernier. Une fraction considérable des résidus interagissant avec lARN est conservée dans les trois types dInfluenza. (A, B et C)

Au niveau de la séquence en acides aminés de la nucléoprotéine, différentes régions ont été identifiées pour lesquelles de multiples macromolécules sy lient. Une région située à lextrémité NH2 recouvre approximativement le tiers de la séquence complète de la nucléoprotéine et a la capacité de lier lARN. Deux autres domaines (NP-1 et NP-2), qui sont compris dans les deux tiers environ de la protéine, indépendants lun de lautre, ont comme tâche détablir des interactions entre les monomères de la nucléoprotéine. De plus, trois fragments de la séquence de cette protéine (PB2-1, PB2-2 et PB2-3) entrent en interaction individuellement avec un des monomères de la polymérase, PB2. Les derniers 33 acides aminés de lextrémité C-terminale forment lunique région qui na pas la fonction de lier une molécule mais elle consiste plutôt en un répresseur de linteraction entre PB2 et NP et, de linteraction entre les monomères de NP. La séquence de la nucléoprotéine comporte également des régions importantes pour lier dautres molécules comme lactine, BAT1/UAP56 et NLS 1et2.


Interactions

La nucléoprotéine de lInfluenza interagit avec de nombreuses macromolécules autant dorigine virale que cellulaire. Cest par ces multiples interactions que cette protéine va pouvoir sinvestir dans le processus de linfection du virus.

Virales

NP-ARN

Linteraction de la nucléoprotéine avec lARN simple brin du virus participe à la mise en place du complexe ribonucléoprotéique qui confère au virus la capacité de se répliquer. Plusieurs séquences de la protéine sont impliquées dans cette liaison mais une région en particulier sest confinée à cet effet, la portion N-terminale. Cette dernière comprend les acides aminés 1 à 180 pouvant être subdivisée en deux parties qui conservent lactivité de liaison à lARN ; une première contenant les résidus 1 à 77 et une deuxième renfermant les acides aminés 79 à 180. La seconde est la plus importante car sa séquence en entier se lie directement à lARN. La coopération entre ARN et nucléoprotéine est à la base dinteractions électrostatiques des résidus basiques de NP avec le squelette de phosphate chargé négativement de lARN. Également, des contacts entre des acides aminés de la nucléoprotéine et des nucléotides de lARN, surtout les pyrimidines, sont présents. Chacun des monomères de nucléoprotéine interagit avec 24 nucléotides de lARN viral (ARNv). Ces rapports sétablissent sur la surface externe de la nucléoprotéine ce qui fait en sorte que lARN nest pas protégé de la digestion des ribonucléases. De plus, une caractéristique particulière de cette protéine est quelle ne contient aucun des motifs consensus canoniques de fixation à lARN retrouvés dans les autres protéines de liaison à lARN.

NP-NP

Lhomo-oligomérisation de la nucléoprotéine est une nécessité pour la formation des particules ribonucléoprotéiques. Cette interaction entre les monomères de nucléoprotéine est médiée par le domaine déchange. Ce domaine parvient à établir divers types dinteractions comme les intermoléculaires sétablissant entre des feuillets β hydrophobes, les interactions hydrophobes et les ponts salins entre les monomères de la protéine. Les derniers nucléotides de la portion C-terminale de la nucléoprotéine ont des propriétés inhibitrices envers loligomérisation de cette protéine.

NP-Polymérase

Cette interaction avec la polymérase trimérique est essentielle pour la transition de la transcription à la réplication de lARN virale. La nucléoprotéine est un facteur d'antiterminaison se liant à lARN complémentaire (ARNc) et à lARNv durant la synthèse des RNPc et RNPv. La présence dune coiffe sur les transcrits dARNm lors de leur initiation va faire en sorte que la nucléoprotéine sera dans lincapacité de se lier sur ces derniers et ainsi ils ne pourront être antiterminés. Ceci met en évidence la nécessité dune coordination entre le clivage de la coiffe à lextrémité 5’ (réalisé par la PB2) et lantiterminaison de lextrémité 3’ (réalisée par la NP) qui sont susceptibles de se produire selon le même mécanisme. Pour sy faire, la nucléoprotéine peut interagir avec la PB2 par le biais de trois régions indépendantes de sa séquence et aussi avec la PB1 ce qui va modifier la conformation du complexe P3 de façon à ce quil passe du mode de transcription au mode de réplication. Une seule sous-unité de ce complexe nérige aucun contact avec la nucléoprotéine, la PA. La scission de la coiffe effectuée par la PB2 convertit cette séquence en amorce pour lélongation des chaînes, qui est supervisée par la PB1. Linteraction NP-PB2 renferme de linstabilité qui est causée par les 23 acides aminés de lextrémité COOH de la nucléoprotéine.

NP-M1

La protéine de la matrice virale M1 possède deux domaines distincts reliés par lentremise dune liaison flexible. Un premier domaine amino-terminal qui englobe le NLS (signal de localisation nucléaire) et qui comprend les acides aminés 1 à 164. Lautre domaine incorpore les résidus 165 à 252 et est situé à lextrémité C-terminale de la protéine. La nucléoprotéine fixée au RNPv se lie à ce dernier domaine tandis que le domaine N-terminal est réservé au NEP (protéine dexport nucléaire). Linteraction entre la NP et la protéine matricielle est indispensable pour la progression de lexport nucléaire des RNPv. En saccrochant à ces derniers, elle leur attribut le pouvoir de sortir du noyau. Par contre, la M1 ne se lie pas aux intermédiaires réplicatifs RNPc, présents également dans le noyau, ce qui fait en sorte que ces particules ribonucléoprotéiques y demeurent. De plus, cette protéine maintient les RNPv dans le cytoplasme pour leur incorporation dans le complexe dassemblage viral au niveau de la membrane plasmique évitant ainsi leur retour dans le noyau.

Cellulaires

NP-importine α

La nucléoprotéine interagit avec limportine α de la cellule hôte par lintermédiaire de ses séquences de localisation nucléaire (NLS). La NLS 1 est compris dans lextrémité N-terminale comprenant les résidus 3 à 13 et est la principale séquence de liaison à limportine α. Les acides aminés basiques 7 et 8 de NLS 1 sont conservés et sont dune grande importance pour limportation au noyau de la nucléoprotéine seule autant que pour celle de la particule ribonucléoprotéique virale entière. La NLS 2, tant quà elle, est une séquence partagée en deux parties comprise entre les acides aminés 198 et 216. Cette dernière nest pas aussi efficace pour la circulation de la NP jusquau noyau.

NP-actine

À un moment plus tardif au cours de linfection, de grandes quantités de nucléoprotéine saccumulent dans le cytoplasme de la cellule hôte due à une surcharge de la voie dimportation au noyau. Une certaine fraction de cette quantité imposante de nucléoprotéine cytoplasmique forme des liaisons avec les filaments dactine. Cette interaction joue un rôle considérable dans la régulation de la localisation des RNPs en les maintenant dans le cytoplasme de la cellule. En allant à lencontre de limportation des RNPs, le complexe NP-actine collabore à lexportation nucléaire afin de prévenir le retour des ces particules ribonucléoprotéiques dans le noyau.

NP-CRM 1

Le CRM 1, une exportine, est un récepteur cellulaire qui lie des signaux dexportation nucléaire (NES). En interagissant avec le NES de la nucléoprotéine, le CRM 1 est impliqué dans la voie dexportation nucléaire dans le but dexpulser les RNPs du noyau. Sans laide de cette exportine, une accumulation de NP est remarquable au niveau du noyau.

NP-BAT 1/UAP56

BAT 1/UAP56 est un facteur dépissage cellulaire qui appartient à la famille DEAD-box des [ATPase]s ARN-dépendantes. Il est un polypeptide de 48 kDa inclut dans le RAF-2, facteur dactivation de lARN polymérase, en tant que composant actif de ce dernier. BAT 1/UAP56 ou Raf-2p48 se lie à la nucléoprotéine via un ensemble de 20 acides aminés saffichant sur la partie N-terminale de la protéine. Cette complicité facilite la génération des complexes ARN-NP mais Raf-2p48 ninteragit daucune façon avec le complexe. Ce facteur agit seulement en tant que chaperon vis-à-vis la nucléoprotéine afin quelle entre en contact avec lARNv. Limpossibilité pour BAT 1/UAP56 dentrer en contact avec le complexe ARN-NP serait à la proximité des sites de liaison de chacun sur la nucléoprotéine.

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