Complex RISC

Complex RISC

Le complexe RISC (en anglais RNA-induced silencing complex) est un complexe multi-protéique essentiel, qui joue un rôle central dans le phénomène d'ARN interférence. Il permet, par le guidage de petits ARN non codant (endogènes ou étrangers), de réguler lexpression de nombreux gènes. On estime en effet que la moitié des gènes du génome humain sont régulés par cette machinerie cellulaire.

Sommaire

Historique et découverte

L'existence du phénomène d'ARN interférence a tout dabord été découverte chez la plante, de manière totalement involontaire par Jorgensen et collaborateurs en 1990, lors de leurs travaux sur le pétunia. Ils se sont effectivement aperçus que l'ajout dun gène supplémentaire codant pour un pigment pourpre ne renforçait pas la pigmentation, mais quau contraire, celui-ci annulait lexpression du gène naturel. Durant les années suivantes, des chercheurs comme Wassenegger[1], Thomas Tuschl[2], ou Andrew Z. Fire[3], montrent que le phénomène dARN interférence fait intervenir de petits ARN double brins (ARNi), denviron 21-25 paires de bases, qui sapparient à lARN messager (ARNm) dont ils sont complémentaires, conduisant à la dégradation ou au blocage de la traduction de celui-ci. Ce phénomène de reconnaissance et de dégradation de lARNm a été montré en premier lieu chez la drosophile, par lexistence dun complexe protéique denviron 250 kDa, chargé de séparer les deux brins de lARNi pour son appariement avec lARNm cible[4]. Ce complexe a été appelé RNA-Induced Silencing Complex (RISC).

Contexte cellulaire

Le processus dARNi, qui est cytoplasmique, et dont le but est daboutir à linhibition de lexpression de gènes ciblés (par blocage de la traduction ou destruction de lARNm), sarticule autour de deux étapes :

  • la phase d'initiation : production de petits ARNi double brins à partir dun ARN double brins plus long.
  • la phase effectrice : obtention dARNi simple brin par laction du complexe RISC, et guidage de ce complexe vers lARNm cible.

Le complexe RISC établit le lien entre ces deux phases, faisant de celui-ci un élément central dans le processus dARNi. Afin détablir la liaison entre les petits ARNi double brins produit durant la phase dinitiation et le complexe RISC, apparait lintervention dun complexe intermédiaire, dit de « chargement », appelé RISC-Loading Complex (RLC).

Complexe RLC

Le complexe RLC (RISC-loading complex) est un complexe nucléasique responsable de la reconnaissance et du découpage dARN double brins en fragments denviron 21-25 nucléotides. Cette activité est assurée par une endoribonucléase de la famille des RNase III, appelée Dicer. Cette enzyme possède un domaine ARN hélicase, un domaine PAZ (qui servira à la liaison avec le complexe RISC), deux domaines RNase III, ainsi quun motif de liaison à lARN double brins. Il existe plusieurs isoformes de la protéine Dicer, dont la spécificité varie selon lorigine de lARN double brin. La cellule peut en effet réguler lexpression de ses propres gènes en codant pour de petits ARN double brins, appelés microARN (miARN). Après une maturation préliminaire dans le noyau, le pré-miARN (en structure de tige-boucle), est clivé par Dicer permettant lhydrolyse de la structure boucle, donnant naissance aux miARN. Chez la drosophile, la formation des miARN est assurée par Dicer-1. La présence dun ARN double brin dans la cellule peut également provenir de virus (la plupart des génomes viraux étant sous forme dARN double brins), ce qui sera perçu comme une attaque par la cellule, d la mise en action du phénomène dARNi. Cet ARN double brins va être clivé chez la drosophile par Dicer-2, en formant des petits ARN interférents. Le complexe RLC est également constitué dautres protéines liées à Dicer, comme R2D2 ou R3D1 pour la drosophile, ou TRBP pour lhomme. Les petits ARN interférents ou les microARN, après avoir été produits grâce à Dicer, vont par la suite guider le complexe effecteur RISC sur l'ARNm homologue.

Composition du complexe RISC

Le complexe RISC est composé de plusieurs protéines, lui conférant lensemble des activités enzymatiques nécessaires à son fonctionnement dans le processus dARNi. Il est formé :

  • dune protéine de la famille des Argonautes (Ago). Cette protéine comporte un domaine PAZ pouvant s'apparier avec le domaine PAZ de Dicer grâce aux protéines R2D2 ou R3D1, et un domaine PIWI, responsable de lactivité endoribonucléase du complexe RISC.
  • dune hélicase permettant de dissocier lARNi double brins.

La nature de la protéine Ago va influencer la fonction de RISC. En effet, les complexes RISC comportant Ago1 vont sassocier aux miARN, alors que ceux incluant Ago2 vont être plus spécifiques aux petits ARN interférents.

Activation du complexe RISC et mécanismes daction

Le complexe RISC va tout dabord se lier au complexe RLC par lintermédiaire de linteraction de la protéine Ago avec Dicer grâce au domaine PAZ. Le complexe RISC est à ce stade sous sa forme inactive, on parle de pré-RISC. Par la suite, son activité hélicase, avec laide dAgo, va aboutir à la dissociation des deux brins de lARNi, en ne gardant que le brin complémentaire de lARNm à cibler (celui-ci constitue le brin « guide », lautre brin sera qualifié de brin « passager » et sera dégradé). On obtient ainsi un complexe RISC activé ou holo-RISC. RISC est ensuite guidé par lARNi vers lARNm auquel il est complémentaire. Contrairement à la liaison des petits ARN interférents sur leur séquence cible, la liaison du miARN est imparfaite et forme une zone de mésappariement. Ceci a pour conséquence daboutir à deux mécanismes daction différents :

  • destruction de lARNm par lactivité endoribonucléasique de RISC. Le petits ARN interférents est fixé par RISC sur une région codante de l'ARNm cible.
  • blocage de la traduction par fixation du miARN sur une région 3non codante de lARNm.

Ainsi la phase effectrice se termine. Quelle que soit la méthode employée (petits ARN interférents ou microARN), le résultat final reste le même : l'expression dune protéine est inhibée.

ARN interférents, outil thérapeutique prometteur

Le phénomène dARN interférence est à lheure actuelle assez bien décrit dans la littérature. Pourtant, il reste encore de nombreuses zones dombres, concernant par exemple le mécanisme permettant le choix du brin dARN « guide » au sein du complexe RISC, ou encore lidentité des différentes protéines accessoires nécessaires à la régulation de lactivité de ce complexe. La compréhension dun mécanisme aussi complexe soulève toutefois de grands espoirs, notamment dans le domaine thérapeutique. Ainsi des études sont actuellement en cours pour la fabrication, à terme, de médicaments contenant des ARN interférents dans le but dinhiber lexpression de protéines déficientes (pour des pathologies comme le cancer), ou virales (pour combattre le VIH).

Notes et références

  1. M. Wassenegger, S. Heimes, L. Riedel et H. L. Sanger, « RNA-directed de novo methylation of genomic sequences in plants », Cell, vol. 76, pp. 567-576 (1994). PMID : 8313476
  2. T. Tuschl, « RNA interference and small interfering RNAs », Chembiochem., vol. 2, pp. 239-245 (2001). PMID : 11828450
  3. A. Z. Fire, « Gene silencing by double-stranded RNA », Cell Death. Differ., vol. 14, pp. 1998-2012 (2007). PMID : 17722137
  4. C. Matranga, Y. Tomari, C. Shin, D. P. Bartel et P. D. Zamore, « Passenger-strand cleavage facilitates assembly of siRNA into Ago2-containing RNAi enzyme complexes », Cell, vol. 123, pp. 607-620 (2005).

Voir aussi

Liens externes


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