Edgardo D. Carosella

Edgardo D. Carosella né à Buenos Aires le 9 avril 1951, est un immunologiste français.

École Normale Supérieure de Professeurs Mariano Acosta (Argentine, 1968). MD, Faculté de médecine de l’Université du Salvador s.j. (Argentine, 1975). Directeur de recherche au Commissariat à l’Énergie Atomique et Chef du service de recherche en hémato-immunologie à l'hôpital Saint-Louis depuis 1995. Vice-président de la Fondation Jean Dausset-CEPH (Centre d’Étude du Polymorphisme Humain) depuis 1997.

Travaux scientifiques

Edgardo D. Carosella commence sa carrière scientifique en 1972 à l’Institut de Recherche Hématologique de l’Académie Nationale de Médecine à Buenos-Aires (Argentine). Sa recherche porte alors sur la régulation des fonctions lymphocytaires chez les malades atteints de lymphome, et sur l’immunité cellulaire chez les malades atteints de lèpre. Il établit pour la première fois une corrélation parfaite entre l’activité lymphocytaire T et les différentes formes de lèpre (lépromateuse indéterminée et tuberculoïde), prouvant son rôle fondamental dans la lèpre indifférenciée et son évolution vers la forme lépromateuse ou tuberculoïde. En outre, après inoculation à des tatous du bacille de Hansen provenant d’un malade, il décrit pour la première fois, en même temps qu’une équipe canadienne (E. Storrs et al.), la reproduction du léprome chez les tatous (jusqu’alors cette inoculation, chez tous les animaux testés, ne reproduisait pas la maladie). Il a été ainsi le premier à étudier le système immunologique humoral et cellulaire chez trois espèces différentes des tatous, très primitives dans l'échelle zoologique (Chaetophractus villosus, Dasypus hibridus, Septecintus et Zaedus pichei), ce qui lui permit de standardiser et de préconiser l'espèce la plus appropriée à l'obtention des lépromes chez l'animal (Septecintus et Zaedus). Depuis, cette espèce a été à la fois utilisée comme modèle de reproduction de la maladie et pour l'obtention des lépromes.

En 1974, par l’étude immunologique des malades atteints de lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, E.D. Carosella montre chez ces patients l’absence d’une réaction cutanée à la tuberculine associée à une diminution du nombre des lymphocytes T et leur réactivité vis-à-vis du même antigène. Les taux les plus bas correspondaient aux types cytologiques des pronostics les plus sévères de la maladie de Hodgkin. Ils étaient aussi corrélés à l'état clinique des patients et au degré de dissémination de la maladie.

En 1976, invité par le Pr. Jean Bernard, il rejoint l’équipe du Pr. Jean Dausset à l’Institut Universitaire d’Hématologie IUH à l’hôpital Saint-Louis. Il s’applique à l’étude des antigènes HLA Human Leukocyte Antigen, à leur rôle dans l'immunité cellulaire et dans la transplantation allogénique. L’objectif est de mettre en évidence le contrôle génétique de la réponse proliférative allogénique, l’existence de lymphocytes suppresseurs et cytotoxiques, et les facteurs médiant cette activité. Jusqu’alors, le contrôle génétique de l’alloprolifération avait été attribué aux antigènes HLA-A, -B, -C du complexe HLA.
Mais l’étude réalisée par E.D. Carosella sur des familles informatives modifia ce concept et démontra l’existence d’un système autonome proche de la série HLA-B situé à 1% de recombinaison de celle-ci et responsable de la prolifération allogénique. Ce système s’appellera par la suite région HLA-D, ce qui laisse présager l’existence de plusieurs loci. Pendant la réponse allogénique, il observa également la production de cellules mémoires immunes capables de proliférer rapidement en cas de re-stimulation par des cellules ayant servi à l'immunisation primaire, celle-ci étant contrôlée par un nouveau type d’antigènes appelés HLA-DR. C’est aussi durant cette réaction qu’il constata la différenciation d’une population lymphocytaire T suppressive capable d’inhiber la réponse allogénique. Ces cellules étaient capables de secréter un facteur suppresseur qui inhibait cette réponse de façon non spécifique. Il démontra plus tard que cette inhibition était due à la molécule HLA-G.

C’est par ses travaux sur la molécule HLA-G qu’E.D. Carosella fait une découverte qui a totalement changé la compréhension de la tolérance fœto-maternelle. Pour la première fois, il est possible de répondre de façon décisive à la question de savoir pourquoi une mère ne rejette pas son fœtus semi-allogénique (puisqu’il porte des antigènes paternels). Il fit la première démonstration ex vivo du rôle protecteur de la molécule HLA-G, présente à la surface des cellules cytotrophoblastes, vis-à-vis de la lyse exercée par les cellules NK infiltrant la decidual utérine, tant dans des conditions semi-allogéniques (cytotrophoblaste et cellules NK provenant de la même mère) qu’allogéniques (cellules NK utérines et cytotrophoblastes de mères différentes). Le blocage de cette protéine par des anticorps spécifiques anti-HLA-G déclenche une cytotoxicité importante envers ces cellules fœtales. Ainsi le fœtus est protégé des réactions de rejet médiées par les cellules T et les lymphocytes NK maternelles. De plus il démontra que la molécule HLA-G est un inhibiteur des cellules immuno-compétentes : NK, T, cellules présentatrices des antigènes (APC) et cellules B productrices de Ac. Il décrivit trois conséquences cliniques majeures de l’expression de cette protéine : a) dans le contexte de la grossesse, HLA-G est la condition préalable à l’implantation embryonnaire ; b) en transplantation d’organes, elle induit une absence de rejet ; c) dans le contexte tumoral, son expression a un impact fonctionnel négatif sur la réponse anti-tumorale.

Distinctions et Prix

• Professeur honoraire de l'Universidad del Salvador (Buenos Aires), 1997
• Hôte officiel de la Autoridad Regulatoria Nuclear (Argentine), 1999
• Membre correspondant de l’Académie des sciences de l’Institut de France, 1999
• Membre de la European Academy of Sciences, Bruxelles, Belgique, 2002
• International Scientist of the Year, International Biographical Centre, Cambridge (RU), 2003
• Docteur Honoris Causa de l’Université du Salvador (Argentine), 2006

• Prix Juan M. Fernandes : Exploracion de la immunidad mediada por celulas en pacientes de lepra (Federacion del patronato del enfermo de lepra de la Republica Argentina), Buenos Aires (Argentine), 1977
• Price of the European Group for Blood and Marrow Transplantation : In situ rt-pcr: expression of cd34 gene in individual cells, Davos (Suisse), 1995
• Prix Européen de la Fundacion Balear Transplant : Functional role of pecam-1/cd31 molecule expressed on human blood progenitors, Baléares (Espagne), 1995
• Prix de la International Society of Experimental Hematology : Evidence for the presence of the alternatively splicedHLA-G mRNA forms in human mononuclear cells from peripheral blood and umbilical cord blood, Düsseldorf (Allemagne), 1995
• Merit Award of 13th International Congress of Histocompatibility and Immunogenetics, Seattle Washington (USA), 2002
• 2009 Blaise Pascal Medal in Medicine, European Academy of Sciences, The Blaise Pascal Medal for Science and Technology, Bologne (Italie), 2009

Décorations

• Commandeur dans l’Ordre national du Mérite (2010)
• Officier des Palmes académiques (2010)
• Chevalier de la Légion d’Honneur (2006)

Bibliographie

Articles scientifiques majeurs

• Carosella E.D., Dausset J., Kirszenbaum M., HLA-G Revisited, Immunology Today, 17: 407-409, 1996
• Carosella E.D., Dausset J., Rouas-Freiss N., Transplacental Transmission of Natural-Killer-Cell Lymphoma, The N. Engl. J. of Med., 25: 1937, 1999
• Carosella E.D., Rouas-Freiss N., Paul P., Dausset J., HLA-G: A Tolerance Molecule from the Major Histocompatibility Complex, Immunology Today, 20: 60-62, 1999
• Carosella E.D., Paul P., Moreau Ph., Rouas-Freiss N., HLA-G and –E: Fundamental and Physiopathological Aspects, Immunology Today, 21: 532-534, 2000
• Aractingi S., Uzan S., Dausset J., Carosella E.D., Microchimerism in Human Diseases, Immunology Today, 21: 116-118, 2000
• Carosella E.D., Moreau P., Aractingi S., Rouas-Freiss N., HLA-G: A Shield against Inflammatory Aggression, Trends in Immunology, 22: 553-555, 2001
• Carosella E.D., Pradeu T., Transplantation and Identity: a Dangerous Split? The Lancet, 368: 183-184, 2006
• Carosella E.D., Favier B., Rouas-Freiss N., Moreau P., LeMaoult J., Beyond the Increasing Complexity of the Immunomodulatory HLA-G Molecule, Blood, 111: 4862-4870, 2008
• Carosella E.D., Moreau P., LeMaoult J., Rouas-Freiss N., HLA-G: From Biology to Clinical Benefits, Trends in Immunology, 29: 125-132, 2008

Principaux ouvrages

• Immunologia de las enfermedades infecciosas avec A.E. Bachmann et coll., Buenos Aires Arte, 1978
• Rôle de la molécule HLA-G dans la tolérance fœto-maternelle et l’implantation embryonnaire avec N. Rouas-Freiss, Masson, 2000
• L’Identité ? Soi et non-soi, individu et personne avec T. Pradeu, B. Saint-Sernin et C. Debru, Paris, PUF, 2006
• L’identité changeante de l’individu - La constante construction du Soi avec B. Saint-Sernin, Ph. Capelle et S.E. M. Sánchez Sorondo, Paris, L’Harmattan, 2008
• L'identité, la part de l’autre - Immunologie et philosophie avec T. Pradeu, Paris, Odile Jacob, 2010

Références

Parmi 275 articles parus entre 1980 et 2011 dans des revues scientifiques internationales à comité de lecture 

• Sasportes M., Wollman E., Cohen D., Carosella E., Bensussan A., Fradelizi D., Dausset J., Suppression of the Human Allogenetic Response in vitro with Primed Lymphocytes and Suppressive Supernates, J. Exp. Med., 152: 270s-283s, 1980
• Carosella E.D., Dunlap N.E., Tilden A.B., Cooper M., Effect of IL1 and IL2 on Differentiation of Human B Lymphocytes Induced by Fc Fragment of Human IgG, The FASEB, 2: 1669 (7974), 1988
• Carosella E.D., Dunlap N.E., Tilden A.B., Effect of Fc Fragment on IL1 beta and IFN gamma Production by Human Mononuclear Cells, The FASEB, 3: 500 (1592), 1989
• Debré M., Bonnet M.C., Fridman W.H., Carosella E., Philippe N., Reinert P., Vilmer E., Kaplan C., Teillaud J., Griscelli C., Infusion of Fcy Fragments for Treatment of Children with Acute Immune Thrombocytopenic Purpura, The Lancet, 342: 945-949, 1993
• Socié G., Gluckman E., Carosella E., Brossard Y., Lafon C., Kirszenbaum M., Brison O., Search for Maternal Cells in Human Umbilical Cord Blood by Polymerase Chain Reaction Amplification of Two Minisatellite Sequences, Blood, 83: 340-344, 1994
• Kirszenbaum M., Moreau P., Gluckman E., Dausset J., Carosella E., An Alternatively Spliced Form of HLA-G mRNA in Human Trophoblasts and Evidence for the Presence of HLA-G Transcript in Adult Lymphocytes, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 4209-4213, 1994
• Bensussan A., Gluckman E., El Marsafy S., Schiavon V., Mansur I-G., Dausset J., Boumsell L. and Carosella E., BY55 mAb Delineates within Human Cord blood and Bone Marrow Lymphocytes Distinct Cell Subsets Mediating Cytotoxic Activity, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 9136-9140, 1994
• Griscelli-Bennaceur A., Gluckman E., Scrobohaci M.L., Jonveaux P., Vu T., Bazarbachi A., Carosella E D., Sigaux F., Socié G., Aplastic Anemia and Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Search for a Pathogenetic Link, Blood, 85: 1354-1363, 1995
• Bensussan A., Mansur I.G., Mallet V., Rodriguez A.M., Girr M., Weiss E.H., Brem G., Boumsell L., Gluckman E., Dausset J., Carosella E.D., Le Bouteiller P., Detection of Membrane-Bound HLA-G Translated Products with a Specific Monoclonal Antibody, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92: 10292-10296, 1995
• Rouas-Freiss N., Marchal R.E., Kirszenbaum M., Dausset J., Carosella E.D., The alpha1 Domain of HLA-G1 and HLA-G2 Inhibits Cytotoxicity Induced by Natural Killer Cells: Is HLA-G the Public Ligand for Natural Killer Cell Inhibitory Receptors? Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 5249-5254, 1997
• Rouas-Freiss N., Gonçalves R.M., Menier C., Dausset J., Carosella E.D., Direct Evidence to Support the Role of HLA-G in Protecting the Fetus from Maternal Uterine Natural Killer Cytolysis, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 11520-11525, 1997
• Paul P., Rouas-Freiss N., Khalil-Daher I., Moreau P., Riteau B., Le Gal F.A. Avril M.F., Dausset J., Guillet J.G., Carosella E.D., HLA-G Expression in Melanoma: a Way for Tumor Cells to Escape from Immunosurveillance, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(8): 4510-4515, 1998
• Aractingi S., Dausset J., Carosella E.D., Chimerism in Scleroderma, The Lancet, 351: 1886, 1998
• Aractingi S., Berkane N., Bertheau Ph., Le Goué C., Dausset J., Uzan S., Carosella E.D., Fetal DNA in Skin of Polymorphic Eruptions of Pregnancy, The Lancet, 352: 1898-1901, 1998
• Paul P., Cabestré F.A., Le Gal F.A., Khalil-Daher I., Le Danff C., Schmid M., Mercier S., Avril M.F., Dausset J., Guillet J.G., Carosella E.D., Heterogeneity of HLA-G Gene Transcription and Protein Expression in Malignant Melanoma Biopsies, Cancer Research, 59: 1954-1960, 1999
• Lila N., Carpentier A. , Amrein C., Khalil-Daher I., Dausset J., Carosella E.D., Implication of HLA-G Molecule in Heart-Graft Acceptance, The Lancet, 355: 2138, 2000
• Ibrahim E.C., Guerra N., Lacombe M.J., Angevin E., Chouaib S., Carosella E.D., Caignard A., Paul P., Tumor-Specific Up-Regulation of the Nonclassical Class I HLA-G Antigen Expression in Renal Carcinoma, Cancer Research, 61: 6838-6845, 2001
• Lila N., Rouas-Freiss N., Dausset J., Carpentier A., Carosella E.D., Soluble HLA-G Protein Secreted by Allo-specific CD4+ T Cells Suppresses the Allo-Proliferative Response: A CD4+ T Cell Regulatory Mechanism, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98: 12150-12155, 2001
• Lila N., Amrein C., Guillemain R., Chevalier P., Latremouille C., Fabiani J.N., Dausset J., Carosella E.D., Carpentier A., Human Leukocyte Antigen-G Expression after Heart Transplantation is Associated with a Reduced Incidence of Rejection, Circulation, 105: 1949-1954, 2002
• Moreau Ph., Mouillot G., Rousseau Ph., Marcou C., Dausset J., Carosella E.D., HLA-G Gene Repression is Reversed by Demethylation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100: 1191-1196, 2003
• LeMaoult J., Krawice-Radanne I., Dausset J., Carosella E.D., HLA-G1-Expressing Antigen-Presenting Cells Induce Immunosuppressive CD4+ T Cells, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101: 7064-7069, 2004
• Menier C., Rabreau M., Challier J.C., Le Discorde M., Carosella E.D., Rouas-Freiss N., Erythroblasts Secrete the Nonclassical HLA-G Molecule from Primitive to definitive Hematopoiesis, Blood, 104: 3153-3160, 2004
• LeMaoult J., Zafaranloo K., Le Danff C., Carosella E.D., HLA-G Up-Regulates ILT2, ILT3, ILT4 and KIR2DL4 in Antigen Presenting Cells, NK Cells and T Cells, The FASEB, 19: 662-664, 2005
• Aractingi S., Kanitakis J., Euvrard S., Le Danff C., Peguillet I., Khosrotehrani K., Lantz O., Carosella E.D., Skin Carcinoma Arising from Donor Cells in a Kidney Transplant Recipient, Cancer Research, 65: 1755-1760, 2005
• Nguyen S., Dhedin N., Vernant J-P., Kuents M., Al Jiakli A., Rouas Freiss N., Carosella E. D., Boudifa A., Debré P., Vieillard V., NK Cell Reconstitution after Haploidentical Hematopoietic Stem-Cell Transplantations: Immaturity of NK Cells and Inhibitory Effect of NKG2A Override GvL Effect, Blood, 105: 4135-4142, 2005
• Rouas-Freiss N., Moreau P., Ferrone S., Carosella E.D., HLA-G Proteins in Cancer: Do They Provide Tumor Cells with an Escape Mechanism? Cancer Research, 65: 10139-10144, 2005
• Pradeu T., Carosella E.D., On the Definition of a Criterion of Immunogenicity, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103: 17858-17861, 2006
• LeMaoult J., Caumartin J., Daouya M., Favier B., LeRond S., Gonzales A., Carosella E.D., Immune Regulation by Pretenders: Cell-to-Cell Transfers of HLA-G Make Effector T Cells Act as Regulatory Cells, Blood, 109: 2040-2048, 2007
• Naji A., Le Rond S., Durrbach A., Krawice-Radanne I., Creput C., Daouya M., Caumartin J., LeMaoult J., Carosella E.D., Rouas-Freiss N., CD3+CD4low and CD3+CD8low are Induced by HLA-G: Novel Human Peripheral Blood Suppressor T-cell Subsets Involved in Transplant Acceptance, Blood, 110: 3936-48, 2007
• Selmani Z., Naji A., Zidi I., Favier B., Gaiffe E., Obert L., Borg C., Saas P., Tiberghien P., Rouas-Freiss N., Carosella E.D., Deschaseaux F., Human Leukocyte Antigen-G5 Secretion by Human Mesenchymal Stems Cells Is Required to Suppress T Lymphocyte and Natural Killer Function and to Induce CD4+CD25highFOXP3+ Regulatory T Cells, Stem Cells, 26: 212-222, 2008
• Liang S., Ristich V., Arase H., Dausset J., Carosella E.D., Horuzsko A., Modulation of Dendritic Cell Differentiation by HLA-G and ILT4 Requires the IL-6--STAT3 Signaling Pathway, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105: 8357-8362, 2008
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• Favier B., LeMaoult J., Lesport E., Carosella E.D., ILT2/HLA-G Interaction Impairs NK-Cell Functions through the Inhibition of the Late but not the Early Events of the NK-Cell Activating Synapse, The FASEB, 24:689-699, 2010
• HoWangYin K.Y., Alegre E., Daouya M., Favier B., Carosella E.D., LeMaoult J., Different Functional Outcomes of Intercellular Membrane Transfers to Monocytes and T Cells, Cell. Mol. Life Sci., 67: 1133-1145, 2010
• Alegre E., HoWangYin K-Y, Favier B., Baudhuin J., Lesport E., Daouya M., González Á., Carosella E.D., LeMaoult J., Membrane Redistributions through Multi-Intercellular Exchanges and Serial Trogocytosis, Cell Res., 20: 1239-1251, 2010
• Carosella E.D., Gregori S., Rouas-Freiss N., LeMaoult J., Menier C., Favier B., The Role of HLA-G in Immunity and Hematopoiesis, Cell. Mol. Life Sci., 68: 353-368, 2011
• HoWangYin K-Y, Caumartin J., Favier B., Daouya M., Yaghi L., Carosella E.D., LeMaoult J., Proper Regrafting of Ig-Like Transcript 2 after Trogocytosis Allows a Functional Cell-Cell Transfer of Sensitivity, J. Immunol., 186: 2210-2218, 2011
• Verloes A., Van de Velde H., LeMaoult J., Mateizel I., Cauffman G., Horn P.A., Carosella E.D., Devroey P., De Waele M., Rebmann V., Vercammen M., HLA-G Expression in Human Embryonic Stem Cells and Preimplantation Embryos, J. Immunol., 186: 2663-2671, 2011

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