Recombinaison VDJ

Recombinaison VDJ

Recombinaison V(D)J

La recombinaison V(D)J est un mécanisme de recombinaison de lADN présent chez les humains et dautres vertébrés. Cest une réaction de recombinaison site-spécifique qui permet de créer une grande diversité de TCR et dimmunoglobulines qui sont nécessaire a la reconnaissance de limmense variété des antigènes étrangers. Cest un phénomène clef dans la défense contre les pathogènes bactériens, viraux et parasitaires.

Sommaire

Recombinaison V(D)J

Recombinaison VDJ des Immunoglobulines

Les anticorps sont composés de chaînes de protéines lourde et légères, chaque type contenant une partie constante (C) et une partie variable (V). Les gènes codant ces chaînes légères ou lourdes se situent à différents endroits du génome.

  1. Chaîne lourde, gène localisé sur le chromosome 14
  2. Chaîne légère kappa (κ), gène localisé sur le chromosome 2
  3. Chaîne légère lambda (λ), gène localisé sur le chromosome 22

NB : il y a donc deux copies de chaque gène, puisque le genôme humain est diploïde.

Les régions V sont codées par des gènes qui comportent trois types de segments. Par exemple, le gène de la chaîne lourde contient environ 50 gènes Variables (V), 20 gènes de Diversité (D) 6 gènes de Jonction (J) et un seul gène C (Constant), ce qui donne 50 x 20 x 6 = 6000 possibilités. Les gènes codant les chaînes légères possèdent également de nombreux segments V et J, mais aucun gène D. La recombinaison entre les fragments VDJ permet de générer environ 2 x >106 combinaisons possibles : 6000 x 380 (120 possibilités pour la chaîne légère lambda (λ) + 200 pour la chaîne légère kappa (κ)).

Dans les lymphocytes B en développements, la première recombinaison à avoir lieu se fait entre un segment D et un segment J dun locus de chaîne lourde. Toute la chaîne dADN située entre ces deux segments est éliminée. Cette recombinaison D-J est suivie par la jonction dun segment V venant dun locus en amont du gène DJ nouvellement formé. Cette fois encore, tout le locus situé auparavant entre le segment V et le DJ est éliminé du génome. Lors de la transcription du gène, lARN messager contient la région VDJ recombinee de la chaine lourde, ainsi que les segments constants mu et delta (Cμ et Cδ). Ce premier transcrit subit des modifications post-transcriptionelles classiques (polyadénylation, epissage des introns) et un épissage alternatif conduisant des gènes codant les segments constants. La traduction de cet ARNm produit la chaîne lourde Ig μ.

Les loci des gènes codant les chaînes légères kappa (κ) et lambda (λ) réarrangent dune façon très similaire, à ceci près que les chaînes légères sont dépourvues de segment D. En dautres termes, la première étape de la recombinaison des chaînes légères concerne les segments V et J pour former un complexe VJ, avant laddition du segment constant de la chaîne légère lors de la transcription. La traduction de lARNm épissé des chaînes kappa ou lambda produit des chaînes légères Ig κ ou Ig λ.

Lassemblage de deux chaînes lourdes Ig μ et de deux chaînes légère conduit a la formation de la forme membranaire de limmunoglobuline IgM exprimée a la surface des lymphocytes B, le BCR (B-cell receptor). Lassemblage dune chaîne légère avec une chaîne lourde forme un paratope unique ; chaque Ig est donc bivalent.

Remarques

  1. La formation dimmunoglobulines dautres isotypes est liée a la commutation isotypique, et non a la recombinaison VDJ.
  2. Le terme "immunoglobuline" recouvre ici les protéines constituant le BCR ainsi que les différents types d'anticorps. Il ne s'agit pas du "domaine imunoglobuline".

Recombinaison VDJ du TCR

La plupart des T-cell receptor sont des hétérodimères formes à partir dune chaîne alpha et dune chaîne bêta. Les gènes codant les protéines du TCR sont structurellement semblables a ceux des immunoglobulines. Ils contiennent de nombreux domaines V, D et J pour les chaînes bêta, et seulement V et J pour les chaînes alpha. Ces loci sont réarrangés pendant le développement des lymphocytes T, ce qui leur donne leur spécificité antigénique.

Pendant le développement des lymphocytes T, les gènes codant les sous-unités constituant le TCR recombinent selon le même modèle que celui décrit pour les immunoglobulines. La recombinaison DJ concerne dabord la chaîne bêta. Ce processus peut concerner ou bien la jonction du segment Dβ1 et lun des six segments Jβ1 ou bien la jonction du segment Dβ2 avec lun des six segments Jβ2. Comme décrit ci-dessus, la recombinaison DJ est complétée par un réarrangement Vβ-to-DβJβ. Tous les gènes situés dans les intervalles du complexe Vβ-Dβ-Jβ sont éliminés et le transcrit primaire synthétisé comporte le segment constant(Vβ-Dβ-Jβ-Cβ). Les modifications post-transcriptionnelles éliminent les introns et la traduction de lARNm produit la protéine TCR β.

La recombinaison de la chaîne alpha se fait après la chaîne beta. Elle est semblable au réarrangement des chaînes légères des immunoglobulines (VJ). Lassemblage dune chaîne β et α forme le TCR αβ qui est présent sur la surface dune majorité de lymphocytes T.

Remarque

Il existe deux grands types de TCR: αβ et γδ. Bien que les fonctions des lymphocytes portant ces deux types de TCR différent, les loci de gènes codant les protéines γ et δ sont recombinées de la même manière.

Mécanisme

Séquences signal de recombinaison

Les loci des gènes V, D, J sont flanqués par des Recombination Signal Sequences (RSSs) qui sont reconnues par un groupe denzyme connues collectivement comme VDJ recombinases . RSS sont constitues par un heptamère (constitué de sept nucléotides) palindromique conservé, suivi dune séquence intercalante de 12 ou 23 nucléotides, puis un nonamère (constitué de neuf nucléotides) conservé. Ainsi, dans le cas d'un réarrangement des gènes V et J,les séquences RSS situées en 3’ (aval) du segment V et en 5’(amont) du segment J sont reconnues par la recombinase. Seules des associations de RSS dissemblables sont efficacement recombinés, cest-à-dire un RSS avec une séquence intercalante de 12 nucleotides sera recombinée avec un RSS ayant un intercalant de 23 nucleotides. Ceci est connu comme la règle 12-23.

VDJ recombinase

Les recombinases VDJ sont une collection denzymes dont certaines sont spécifiques des lymphocytes, et dautres sont exprimées dans de nombreux types cellulaires. Les premières étapes de la recombinaison VDJ sont pris en charge par des enzymes spécifiques des lymphocytes, appelées recombination activating gene-1 et -2 (RAG1 et RAG2). Ces enzymes sassocient entre elles pour reconnaître les séquences RSS et induire le clivage de lADN aux sites RSS. Cette coupure ne concerne quun seul brin dADN, ce qui conduit la formation dune épingle a cheveux.

Dautres enzymes VDJ recombinase sont exprimées dans de multiples types cellulaires et sont impliquées dans la réparation de lADN suivant laction des RAG1 et RAG2.

Références

  1. Leland H Hartwell, Leroy Hood, Michael L. Goldberg, Ann E. Reynolds, Lee M. Silver, Ruth C. Veres (Genetics: From Genes to Genomes, copyright 2000). Chapter 24, Evolution at the molecular level; pages 805-807 ISBN 0-07-540923-2
  2. Janeway CA, Jr. et al, Immunobiology. sixième ed. Garland Science, 2005 ISBN 0443073104
  3. Abbas AK and Lichtman AH Cellular and Molecular Immunology. cinquième ed. Saunders, Philadelphia, 2003 ISBN 0-7216-0008-5
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